Effekt, farmakokinetik, tolerabilitet, sikkerhed af SB012 intrarektalt anvendt på patienter med aktiv ulcerøs colitis (SECURE)
SB012 til behandling af aktiv colitis ulcerosa: Prospektiv multicenter randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret fase IIa klinisk forsøg til evaluering af effektivitet, farmakokinetik, tolerabilitet og sikkerhed af SB012 lavement administreret OD
Colitis ulcerosa (UC) repræsenterer en af hovedenhederne af idiopatiske inflammatoriske tarmsygdomme, der defineres som kronisk tilbagevendende inflammationer i mave-tarmkanalen, som ikke skyldes specifikke patogener. Den er karakteriseret ved en overfladisk, vedvarende slimhindebetændelse, som overvejende rammer tyktarmen. Det kliniske forløb er typisk præget af perioder med asymptomatisk remission præget af uforudsigelige tilbagevendende anfald. Symptomerne hos patienterne er præget af vedvarende diarré med alvorlig fækal trang og ofte inkontinens, rektal blødning, mavekramper og vægttab.
Ukontrolleret aktivering af mucosale effektor-T-celler er blevet identificeret som den vigtigste patogene mekanisme, der er involveret i initieringen og fortsættelsen af intestinale inflammatoriske reaktioner.
Patienter med moderat UC behandles indledningsvis med mesalazin, påført både oralt og rektalt. Hvis symptomerne ikke forbedres, skal systemiske kortikosteroider administreres. Patienter, der ikke reagerer på systemiske kortikosteroider, kan blive berettiget til behandling med en calcineurinhæmmer eller et antitumornekrosefaktor (TNF)α-antistof. Alternativt kan patienter blive nødt til at gennemgå en større kolorektal operation.
Patienter, som ikke reagerer tilstrækkeligt på disse behandlingsstrategier, udviser alvorlige ulemper. Kolorektal kirurgi kan resultere i en alvorligt kompromitteret livskvalitet.
Derfor kan patienter med moderat eller svær UC have betydelig gavn af nye terapeutiske alternativer.
Transkriptionsfaktoren GATA-3 er et interessant mål for en ny terapeutisk strategi i UC.
GATA-3 er nøglereguleringsfaktoren for Th2-drevne immunresponser. Det er uundværligt for differentiering og aktivering af Th2-celler, integrerer Th2-signaler og inducerer Th2-cytokinekspression. Resultater af et nyligt klinisk forsøg med børn viste, at GATA-3 er involveret i patogenesen af den akutte fase af UC.
Undersøgelsesproduktet SB012 indeholder DNAzyme hgd40, der er målrettet mod GATA-3. Ved at spalte GATA-3 mRNA reducerer hgd40 specifik cytokinproduktion og reducerer derved nøgletræk ved slimhindebetændelse.
DNAzymer er fuldstændigt genereret ved kemisk syntese, ikke ved brug af nogen levende organisme og er derfor ikke biologiske lægemidler.
Denne undersøgelse vil evaluere effektiviteten, sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af den topiske formulering SB012 tilgængelig i en koncentration på 7,5 mg/ml hgd40 i 30 ml PBS én gang dagligt som et klar-til-brug lavement hos patienter med aktiv UC.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Braunschweig, Tyskland, 38126
- Braunschweig Municipal Hospital - Medical Clinic 1
-
Erlangen, Tyskland, 91054
- Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
-
Hamburg, Tyskland, 22559
- Asklepios West Hospital Hamburg - Division Gastroenterology
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Forsøgspopulationen består af voksne forsøgspersoner af begge køn med aktiv colitis ulcerosa i alderen 18 til 75 år.
De vigtigste inklusionskriterier omfatter:
- Fuldstændig i stand til at give informeret samtykke.
- Mentalt i stand til at forstå arten, betydningen, implikationerne og risiciene ved det kliniske forsøg og til at følge instruktionerne fra forsøgspersonalet.
- Skriftligt informeret samtykke
- Klinisk Mayo-score på ≥3
- Samlet Mayo-score på ≥6
- Endoskopisk Mayo-score ≥2 i sigmoideum
- Kropsmasseindeks ≥18,0 til ≤29,0 kg/m2 og kropsvægt ≥50 til ≤100 kg
- Negativ uringraviditetstest (kun kvindelige forsøgspersoner)
- Brug af to præventionsmetoder
Ekskluderingskriterier:
- Kolektomi og tilstedeværelse af ileal pouch-anal anastomose eller ileorektal anastomose
- Diagnose af ulcerøs proctitis, fulminant colitis, giftig megacolon, colitis indeterminata eller Crohns sygdom
- Ileostoma
- Anti-TNFα-behandling med adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab eller infliximab ≤4 uger før screeningsbesøg.
- Ændring i systemisk glukokortikoidbehandling ≤1 uger før screeningsbesøg
- Ændring i 5-aminosalicylsyre (ASA) behandling ≤1 uge før screeningsbesøg
- Start af behandling med et immunsuppressivt middel ≤3 måneder før screeningsbesøg
- Ændring i behandling med et immunsuppressivt middel ≤4 uger før baseline besøg
- Planlagt samtidig terapeutisk administration af suppositorier eller skum eller lavement andet end IMP.
- Nedsat blodkoagulation (hurtig værdi <50 % og/eller partiel tromboplastintid (PTT) >55 sek og/eller blodpladetal <50.000/μl.)
- Tegn på nyreinsufficiens
- Tegn på leverinsufficiens.
- Nuværende behandling med lægemidler med højt hepatotoksisk potentiale.
- Bevis på nyligt alkoholmisbrug.
- Akut eller kronisk hjertesvigt med NYHA funktionsklasse III eller IV.
- Kendt aktiv tuberkulose.
- Kendte akutte alvorlige infektioner eller sepsis.
- Kendt aktuel malign sygdom.
- Positiv blodprøve mod HBs-antigen, anti-HBc-antistoffer, anti-HCV-antistoffer eller anti-HIV-1/2-antistoffer.
- Kendte opportunistiske infektioner inklusive invasive svampeinfektioner.
- Kendt overfølsomhed over for IMP eller nogen af deres formuleringsingredienser.
- Enhver betingelse, der menes at reducere overholdelsen, for at samarbejde med forsøgsprocedurerne.
- Ansat i investigator-afdelingen, i Center for Kliniske Studier (CCS) eller hos sponsoren.
- Tidligere deltagelse i dette kliniske forsøg.
- Deltagelse i et interventionelt klinisk forsøg inden for de sidste tre måneder (seks måneder i tilfælde af en biologisk IMP) eller være under udelukkelsesperioden fra et andet klinisk forsøg.
- Kendt eller planlagt fravær, der kan kollidere med besøgsplanen for kliniske forsøg.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: SB012
SB012 vil være tilgængelig i dette kliniske forsøg i en koncentration på 7,5 mg/ml hgd40 i 30 ml PBS. Den maksimale daglige dosis vil ikke overstige 225 mg. Undersøgelsen fortsættes indtil 18 forsøgspersoner har gennemført den fire uger lange behandlingsfase i henhold til protokollen. 12 af de 18 forsøgspersoner vil modtage verum SB012 (i en 2:1 randomisering SB012:Placebo) |
Behandlingsfasen varer 28 dage i træk. IMP vil blive administreret for første gang på undersøgelsesstedet om morgenen på dag 1 (IMP administrationstræning af undersøgelsesstedets personale). Den endelige administration vil blive udført på undersøgelsesstedet om morgenen dag 28. På alle andre behandlingsdage (dag 2 til dag 27) vil IMP blive administreret af patienten derhjemme. SB012 vil være tilgængelig i dette kliniske forsøg i en koncentration på 7,5 mg/ml hgd40 i 30 ml PBS (maksimal daglig dosis: 225 mg) IMP er formuleret som et lavement og vil blive indgivet i dette kliniske forsøg ad rektal vej. Lavementet er et klar-til-brug præparat. Der kræves ingen yderligere forberedelsestrin. Ingen ændringer er tilladt i doseringsregimet, undtagen for tidlig afbrydelse af undersøgelsen.
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Placebo vil blive administreret med et identisk volumen på 30 ml PBS. Undersøgelsen fortsættes indtil 18 forsøgspersoner har gennemført den fire uger lange behandlingsfase i henhold til protokollen. 6 af de 18 forsøgspersoner vil modtage placebo (i en 2:1 randomisering SB012:Placebo) |
Intervention af placebo-behandlede forsøgspersoner varierer ikke fra SB012-behandlede forsøgspersoner. Behandlingsfasen varer 28 dage i træk. Placebo vil blive administreret for første gang på undersøgelsesstedet om morgenen på dag 1 (administrationstræning af personale på undersøgelsesstedet). Den endelige administration vil blive udført på undersøgelsesstedet om morgenen dag 28. På alle andre behandlingsdage (dag 2 til dag 27) vil IMP/Placebo blive selvadministreret af forsøgspersonen derhjemme. Placebo vil blive indgivet med et volumen på 30 ml. IMP/Placebo er formuleret som et lavement (plastisk rektalrør) og vil blive indgivet i dette kliniske forsøg ad rektal vej. Lavementet er et klar-til-brug præparat. Der kræves ingen yderligere forberedelsestrin.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitet: Samlet Mayo-score (4 ugers sammenligning)
Tidsramme: Baseline (besøg 2) til dag 28 (besøg 7) (28 dage)
|
Ændring i Total Mayo-score efter 4 ugers behandling sammenlignet med baselineværdi i den aktive behandlingsgruppe (SB012) versus placebo. Den samlede Mayo-score er en 13-punkts ordinær skala til vurdering af samtidig sværhedsgrad af colitis ulcerosa. Den består af fire komponenter: afføringsfrekvens, rektal blødning, endoskopiske fund og lægens globale vurdering af sygdommens sværhedsgrad. Hver komponent har fire karakterer fra 0 til 3. Den samlede Mayo-score varierer fra 0 til 12, hvor 12 repræsenterer den mest alvorlige sygdom. |
Baseline (besøg 2) til dag 28 (besøg 7) (28 dage)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitet: Samlet Mayo-score (8 ugers sammenligning)
Tidsramme: Baseline (besøg 2) til slutningen af studiebesøg 10 (56 dage)
|
Ændring i Total Mayo-score 8 uger efter behandlingsstart sammenlignet med baselineværdi i den aktive behandlingsgruppe (SB012) versus placebo.
|
Baseline (besøg 2) til slutningen af studiebesøg 10 (56 dage)
|
|
Effektivitet: Endoskopisk Mayo-score (4 og 8 ugers sammenligning)
Tidsramme: Baseline (besøg 2) til besøg 7 og besøg 10 (28 og 56 dage)
|
Ændring i endoskopisk Mayo-score 4 og 8 uger efter behandlingsstart sammenlignet med baselineværdi i den aktive behandlingsgruppe (SB012) versus placebo. Den endoskopiske Mayo-score repræsenterer en underscore af den samlede Mayo-score og består af de endoskopiske fund. Det går fra 0 til 3. Normal eller inaktiv sygdom 0 Mild sygdom (erytem, nedsat karmønster, let sprødhed) 1 Moderat sygdom (markeret erytem, fraværende karmønster, sprødhed, erosioner) 2 Alvorlig sygdom (spontan blødning, ulceration) 3 |
Baseline (besøg 2) til besøg 7 og besøg 10 (28 og 56 dage)
|
|
Effekt/farmakodynamik: Glukokortikoidforbrug
Tidsramme: Baseline (besøg 2) til dag 56 Slut på studiebesøg 10 (56 dage)
|
Ændring i systemisk glukokortikoidforbrug (målt som defineret daglig dosis) 8 uger efter behandlingsstart sammenlignet med baselineværdi i den aktive behandlingsgruppe (SB012) versus placebo.
|
Baseline (besøg 2) til dag 56 Slut på studiebesøg 10 (56 dage)
|
|
Sikkerhed: Behandling Emergent Adverse Events (AE) og Serious Adverse Events (SAE)
Tidsramme: Besøg 1 (screening) til besøg 10 (afslutning på undersøgelse - 56 dage) eller besøg X (tidlig afslutning af undersøgelse)
|
Antal behandlingsfremkaldte AE'er og SAE'er i den aktive behandlingsgruppe (SB012) versus placebo i patientens samlede undersøgelsesperiode.
|
Besøg 1 (screening) til besøg 10 (afslutning på undersøgelse - 56 dage) eller besøg X (tidlig afslutning af undersøgelse)
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakokinetisk (PK) analyse
Tidsramme: Første behandling Dag 1/dag 2 (besøg 3/4) til sidste behandling dag 28/29 (besøg 7/8)
|
Hos forsøgspersoner med hgd40-plasmaniveauer lig med eller over "nedre kvantificeringsgrænse" (LLOQ): gennemsnitlige hgd40-plasmakoncentrationer pr. tidspunkt. Blodprøvetagning til PK-analyse før IMP-administration og 1, 2, 4, 6 og 24 timer efter IMP-administration med et tidsvindue på ±2min for 1 og 2 timers tidspunkt, på ±5min for 4 og 6 timers tidspunkter og et tidsvindue på ±1 time for 24 timers tidspunktet. |
Første behandling Dag 1/dag 2 (besøg 3/4) til sidste behandling dag 28/29 (besøg 7/8)
|
|
Eksplorativ analyse: Systemiske biomarkørplasmaniveauer
Tidsramme: Dag 1 (besøg 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
At evaluere virkningerne af SB012 lavement på sygdomsaktivitet vurderet ved histologi af og biomarkørekspression i biopsier fra påvirket colonvæv og på systemisk biomarkørekspression i blodet.
|
Dag 1 (besøg 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
|
Eksplorativ analyse: Systemiske biomarkørplasmaniveauer
Tidsramme: Dag 1 (besøg 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
Ændring i GATA-3 mRNA-ekspression 4 og 8 uger efter behandlingsstart sammenlignet med baselineværdi i den aktive behandlingsgruppe (SB012) versus placebo.
|
Dag 1 (besøg 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
|
Udforskende analyse: Riley Score
Tidsramme: Dag 1 (besøg 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
Ændring i Riley-score 4 og 8 uger efter behandlingsstart sammenlignet med baselineværdi i den aktive behandlingsgruppe (SB012) versus placebo. Riley-scoren er en 19-punkts ordinær skala til kvantificering af inflammatorisk aktivitet i væv påvirket af colitis ulcerosa baseret på følgende seks histologiske kriterier:
Hvert kriterium har en karakter fra 0 til 3, hvor 18 repræsenterer den mest alvorlige betændelsestilstand: Score Inflammation
|
Dag 1 (besøg 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Markus F. Neurath, Prof. Dr., Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- SB012/01/2013
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .