Werkzaamheid, farmacokinetiek, verdraagbaarheid, veiligheid van SB012 intrarectaal toegepast bij patiënten met actieve colitis ulcerosa (SECURE)
SB012 voor de behandeling van actieve colitis ulcerosa: prospectief multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase IIa klinisch onderzoek om de werkzaamheid, farmacokinetiek, verdraagbaarheid en veiligheid van SB012 klysma toegediend OD te evalueren
Colitis ulcerosa (UC) vertegenwoordigt een van de belangrijkste entiteiten van idiopathische inflammatoire darmaandoeningen die worden gedefinieerd als chronisch recidiverende ontstekingen van het maagdarmkanaal die niet het gevolg zijn van specifieke pathogenen. Het wordt gekenmerkt door een oppervlakkige, continue slijmvliesontsteking, die voornamelijk de dikke darm aantast. Het klinische beloop wordt typisch gekenmerkt door perioden van asymptomatische remissie onderbroken door onvoorspelbare terugkerende aanvallen. De symptomen van de patiënten worden gekenmerkt door aanhoudende diarree met ernstige fecale aandrang en vaak incontinentie, rectale bloedingen, buikkrampen en gewichtsverlies.
Ongecontroleerde activering van mucosale effector-T-cellen is geïdentificeerd als het belangrijkste pathogene mechanisme dat betrokken is bij het initiëren en voortzetten van intestinale ontstekingsreacties.
Patiënten met matige CU worden aanvankelijk behandeld met mesalazine, zowel oraal als rectaal toegediend. Als de symptomen niet verbeteren, moeten systemische corticosteroïden worden toegediend. Patiënten die niet reageren op systemische corticosteroïden kunnen in aanmerking komen voor behandeling met een calcineurineremmer of een antitumornecrosefactor (TNF)α-antilichaam. Als alternatief kunnen patiënten een grote colorectale operatie ondergaan.
Patiënten die niet adequaat op deze behandelstrategieën reageren, hebben ernstige nadelen. Colorectale chirurgie kan leiden tot een ernstig verminderde kwaliteit van leven.
Daarom kunnen patiënten met matige of ernstige CU aanzienlijk baat hebben bij nieuwe therapeutische alternatieven.
De transcriptiefactor GATA-3 is een interessant doelwit voor een nieuwe therapeutische strategie in UC.
GATA-3 is de belangrijkste regulatiefactor van door Th2 aangedreven immuunresponsen. Het is onmisbaar voor de differentiatie en activering van Th2-cellen, integreert Th2-signalen en induceert Th2-cytokine-expressie. Resultaten van een recent klinisch onderzoek bij kinderen toonden aan dat GATA-3 betrokken is bij de pathogenese van de acute fase van CU.
Het onderzoeksproduct SB012 bevat het DNAzyme hgd40 dat gericht is op GATA-3. Door GATA-3 mRNA te splitsen, vermindert hgd40 de specifieke cytokineproductie en vermindert daardoor de belangrijkste kenmerken van slijmvliesontsteking.
DNAzymen worden volledig gegenereerd door chemische synthese, niet door gebruik van enig levend organisme en zijn daarom geen biologische medicijnen.
Deze studie zal de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek evalueren van de topische formulering SB012 die beschikbaar is in een concentratie van 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml PBS eenmaal daags als een gebruiksklare klysma bij patiënten met actieve UC.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Braunschweig, Duitsland, 38126
- Braunschweig Municipal Hospital - Medical Clinic 1
-
Erlangen, Duitsland, 91054
- Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
-
Hamburg, Duitsland, 22559
- Asklepios West Hospital Hamburg - Division Gastroenterology
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
De proefpopulatie bestaat uit volwassen proefpersonen van beide geslachten met actieve colitis ulcerosa in de leeftijd van 18 tot 75 jaar.
De belangrijkste opnamecriteria omvatten:
- Volledig in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
- Mentaal in staat om de aard, het belang, de implicaties en de risico's van de klinische proef te begrijpen en de instructies van het onderzoekspersoneel op te volgen.
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Klinische Mayo-score van ≥3
- Totale Mayo-score van ≥6
- Endoscopische Mayo-score ≥2 in het sigmoïd
- Body mass index ≥18,0 tot ≤29,0 kg/m2 en lichaamsgewicht ≥50 tot ≤100 kg
- Negatieve zwangerschapstest in urine (alleen vrouwelijke patiënt)
- Gebruik van twee anticonceptiemethoden
Uitsluitingscriteria:
- Colectomie en aanwezigheid van ileale pouch-anale anastomose of ileorectale anastomose
- Diagnose van ulceratieve proctitis, fulminante colitis, toxisch megacolon, colitis indeterminata of de ziekte van Crohn
- Ileostoma
- Anti-TNFα-behandeling met adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab of infliximab ≤4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.
- Verandering in systemische behandeling met glucocorticoïden ≤1 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek
- Verandering in therapie met 5-aminosalicylzuur (ASA) ≤1 week voorafgaand aan het screeningsbezoek
- Start behandeling met een immunosuppressivum ≤3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
- Verandering in behandeling met een immunosuppressivum ≤4 weken voorafgaand aan het baselinebezoek
- Geplande gelijktijdige therapeutische toediening van zetpillen of schuim of klysma anders dan het IMP.
- Verminderde bloedstolling (Snelle waarde <50% en/of partiële tromboplastinetijd (PTT) >55 sec en/of aantal bloedplaatjes <50.000/μl.)
- Tekenen van nierinsufficiëntie
- Tekenen van leverinsufficiëntie.
- Huidige behandeling met geneesmiddelen met een hoog hepatotoxisch potentieel.
- Bewijs van recent alcoholmisbruik.
- Acuut of chronisch hartfalen met NYHA functionele klasse III of IV.
- Bekende actieve tuberculose.
- Bekende acute ernstige infecties of sepsis.
- Bekende huidige kwaadaardige ziekte.
- Positieve bloedtest tegen HBs-antigeen, anti-HBc-antilichamen, anti-HCV-antilichamen of anti-HIV-1/2-antilichamen.
- Bekende opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties.
- Bekende overgevoeligheid voor het IMP of een van hun formuleringsingrediënten.
- Elke voorwaarde waarvan wordt gedacht dat deze de naleving om mee te werken aan de proefprocedures vermindert.
- Medewerker van de afdeling van de onderzoeker, van het Centrum voor Klinische Studies (CCS) of van de opdrachtgever.
- Voorafgaande deelname aan deze klinische studie.
- Deelname aan een interventioneel klinisch onderzoek in de afgelopen drie maanden (zes maanden in het geval van een biologische IMP) of vallen onder de uitsluitingsperiode van een ander klinisch onderzoek.
- Bekende of geplande afwezigheid die kan botsen met het bezoekschema voor de klinische proef.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: SB012
SB012 zal in deze klinische studie beschikbaar zijn in een concentratie van 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml PBS. De maximale dagelijkse dosis zal niet hoger zijn dan 225 mg. De studie zal worden voortgezet totdat 18 proefpersonen de behandelingsfase van vier weken volgens het protocol hebben voltooid. 12 van de 18 proefpersonen zullen verum SB012 krijgen (in een 2:1 randomisatie SB012:Placebo) |
De behandelingsfase duurt 28 opeenvolgende dagen. Het IMP wordt voor het eerst 's ochtends op dag 1 op de onderzoekslocatie toegediend (IMP-administratietraining door personeel van de onderzoekslocatie). De laatste toediening vindt plaats op de onderzoekslocatie in de ochtend van dag 28. Op alle andere behandelingsdagen (dag 2 tot dag 27) zal de proefpersoon het IMP thuis zelf toedienen. SB012 zal in deze klinische studie beschikbaar zijn in een concentratie van 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml PBS (maximale dagelijkse dosis: 225 mg) Het IMP is geformuleerd als een klysma en zal in deze klinische studie via de rectale route worden toegediend. De klysma is een gebruiksklaar preparaat. Er zijn geen verdere voorbereidingsstappen nodig. Wijzigingen aan het doseringsregime zijn niet toegestaan, behalve bij voortijdige stopzetting van de studie.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Placebo wordt toegediend met een identiek volume van 30 ml PBS. De studie zal worden voortgezet totdat 18 proefpersonen de behandelingsfase van vier weken volgens het protocol hebben voltooid. 6 van de 18 proefpersonen krijgen placebo (in een 2:1 randomisatie SB012:Placebo) |
De interventie van met placebo behandelde proefpersonen verschilt niet van die van met SB012 behandelde proefpersonen. De behandelingsfase duurt 28 opeenvolgende dagen. Placebo zal voor het eerst 's morgens op dag 1 op de onderzoekslocatie worden toegediend (toedieningstraining door personeel van de onderzoekslocatie). De laatste toediening vindt plaats op de onderzoekslocatie in de ochtend van dag 28. Op alle andere behandelingsdagen (dag 2 tot dag 27) zal de proefpersoon het IMP/placebo thuis zelf toedienen. Placebo wordt toegediend met een volume van 30ml. De IMP/Placebo is geformuleerd als een klysma (plastic rectale buis) en zal in deze klinische studie via de rectale route worden toegediend. De klysma is een gebruiksklaar preparaat. Er zijn geen verdere voorbereidingsstappen nodig.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Werkzaamheid: totale Mayo-score (vergelijking van 4 weken)
Tijdsspanne: Basislijn (bezoek 2) tot dag 28 (bezoek 7) (28 dagen)
|
Verandering in de Total Mayo-score na 4 weken behandeling in vergelijking met de uitgangswaarde in de groep met actieve behandeling (SB012) versus placebo. De Total Mayo-score is een ordinale schaal van 13 punten voor de beoordeling van gelijktijdige ernst van colitis ulcerosa. Het bestaat uit vier componenten: ontlastingsfrequentie, rectale bloeding, endoscopische bevindingen en globale beoordeling door de arts van de ernst van de ziekte. Elk onderdeel heeft vier cijfers variërend van 0 tot 3. De Total Mayo-score varieert van 0 tot 12, waarbij 12 de ernstigste ziekte vertegenwoordigt. |
Basislijn (bezoek 2) tot dag 28 (bezoek 7) (28 dagen)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Werkzaamheid: totale Mayo-score (vergelijking van 8 weken)
Tijdsspanne: Basislijn (bezoek 2) tot einde studiebezoek10 (56 dagen)
|
Verandering in Total Mayo-score 8 weken na start van de behandeling in vergelijking met de uitgangswaarde in de groep met actieve behandeling (SB012) versus placebo.
|
Basislijn (bezoek 2) tot einde studiebezoek10 (56 dagen)
|
|
Werkzaamheid: Endoscopische Mayo-score (4 en 8 weken vergelijking)
Tijdsspanne: Basislijn (bezoek 2) tot bezoek 7 en bezoek 10 (28 en 56 dagen)
|
Verandering in Endoscopische Mayo-score 4 en 8 weken na start van de behandeling in vergelijking met de uitgangswaarde in de groep met actieve behandeling (SB012) versus placebo. De Endoscopische Mayo-score vertegenwoordigt een subscore van de Totale Mayo-score en bestaat uit de endoscopische bevindingen. Het varieert van 0 tot 3. Normale of inactieve ziekte 0 Milde ziekte (erytheem, verminderd vaatpatroon, lichte brosheid) 1 Matige ziekte (duidelijk erytheem, afwezig vaatpatroon, brosheid, erosies) 2 Ernstige ziekte (spontane bloeding, ulceratie) 3 |
Basislijn (bezoek 2) tot bezoek 7 en bezoek 10 (28 en 56 dagen)
|
|
Werkzaamheid/Farmacodynamiek: verbruik van glucocorticoïden
Tijdsspanne: Basislijn (bezoek 2) tot dag 56 Einde van studiebezoek 10 (56 dagen)
|
Verandering in systemische consumptie van glucocorticoïden (gemeten als gedefinieerde dagelijkse dosis) 8 weken na start van de behandeling in vergelijking met de uitgangswaarde in de groep met actieve behandeling (SB012) versus placebo.
|
Basislijn (bezoek 2) tot dag 56 Einde van studiebezoek 10 (56 dagen)
|
|
Veiligheid: behandeling Opkomende ongewenste voorvallen (AE) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE)
Tijdsspanne: Bezoek 1 (screening) tot bezoek 10 (einde studie - 56 dagen) of bezoek X (vroegtijdige beëindiging studie)
|
Aantal tijdens de behandeling optredende bijwerkingen en ernstige bijwerkingen in de actieve behandelingsgroep (SB012) versus placebo in de totale studieperiode van de patiënt.
|
Bezoek 1 (screening) tot bezoek 10 (einde studie - 56 dagen) of bezoek X (vroegtijdige beëindiging studie)
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Farmacokinetische (PK) analyse
Tijdsspanne: Eerste behandeling Dag 1/dag 2 (Bezoek 3/4) tot Laatste behandeling dag 28/29 (Bezoek 7/8)
|
Bij proefpersonen met hgd40-plasmaspiegels gelijk aan of hoger dan "lower limit of quantification" (LLOQ): gemiddelde hgd40-plasmaconcentraties per tijdstip. Bloedafname voor PK-analyse voorafgaand aan IMP-toediening en 1, 2, 4, 6 en 24 uur na IMP-toediening met een tijdvenster van ± 2 min voor de tijdspunten van 1 en 2 uur, van ± 5 min voor de tijdspunten van 4 en 6 uur en een tijdvenster van ±1 uur voor het 24-uurs tijdspunt. |
Eerste behandeling Dag 1/dag 2 (Bezoek 3/4) tot Laatste behandeling dag 28/29 (Bezoek 7/8)
|
|
Verkennende analyse: plasmaspiegels van systemische biomarkers
Tijdsspanne: Dag 1 (bezoek 3) tot dag 28 of dag 56 (V7 of V10)
|
Om de effecten van SB012-klysma op ziekteactiviteit te evalueren, beoordeeld door histologie van, en biomarker-expressie in, biopsieën van aangetast colonweefsel en op systemische biomarker-expressie in het bloed.
|
Dag 1 (bezoek 3) tot dag 28 of dag 56 (V7 of V10)
|
|
Verkennende analyse: plasmaspiegels van systemische biomarkers
Tijdsspanne: Dag 1 (bezoek 3) tot dag 28 of dag 56 (V7 of V10)
|
Verandering in GATA-3-mRNA-expressie 4 en 8 weken na start van de behandeling in vergelijking met de uitgangswaarde in de groep met actieve behandeling (SB012) versus placebo.
|
Dag 1 (bezoek 3) tot dag 28 of dag 56 (V7 of V10)
|
|
Verkennende analyse: Riley Score
Tijdsspanne: Dag 1 (bezoek 3) tot dag 28 of dag 56 (V7 of V10)
|
Verandering in Riley-score 4 en 8 weken na start van de behandeling in vergelijking met de uitgangswaarde in de groep met actieve behandeling (SB012) versus placebo. De Riley-score is een ordinale schaal van 19 punten voor de kwantificering van ontstekingsactiviteit in weefsel dat is aangetast door colitis ulcerosa op basis van de volgende zes histologische criteria:
Elk criterium heeft een cijfer variërend van 0 tot 3, waarbij 18 staat voor de meest ernstige staat van ontsteking: Ontsteking scoren
|
Dag 1 (bezoek 3) tot dag 28 of dag 56 (V7 of V10)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Markus F. Neurath, Prof. Dr., Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- SB012/01/2013
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .