Eficacia, farmacocinética, tolerabilidad y seguridad de SB012 aplicado por vía intrarrectal en pacientes con colitis ulcerosa activa (SECURE)
SB012 para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa: ensayo clínico de fase IIa prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia, la farmacocinética, la tolerabilidad y la seguridad de SB012 administrado con enema OD
La colitis ulcerosa (CU) representa una de las principales entidades de enfermedades inflamatorias intestinales idiopáticas que se definen como inflamaciones crónicas recurrentes del tracto gastrointestinal que no se deben a patógenos específicos. Se caracteriza por una inflamación superficial continua de la mucosa, que afecta predominantemente al intestino grueso. El curso clínico suele estar marcado por períodos de remisión asintomática puntuados por ataques recurrentes impredecibles. Los síntomas de los pacientes se caracterizan por diarrea persistente con urgencia fecal severa y, a menudo, incontinencia, sangrado rectal, calambres abdominales y pérdida de peso.
La activación descontrolada de las células T efectoras de la mucosa se ha identificado como el principal mecanismo patogénico implicado en el inicio y perpetuación de las reacciones inflamatorias intestinales.
Los pacientes con CU moderada se tratan inicialmente con mesalazina, tanto por vía oral como rectal. Si los síntomas no mejoran, se administrarán corticosteroides sistémicos. Los pacientes que no responden a los corticosteroides sistémicos pueden volverse elegibles para el tratamiento con un inhibidor de la calcineurina o un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral (TNF) α. Alternativamente, los pacientes pueden tener que someterse a una cirugía colorrectal mayor.
Los pacientes que no responden adecuadamente a estas estrategias de tratamiento presentan serios inconvenientes. La cirugía colorrectal puede resultar en una calidad de vida gravemente comprometida.
Por tanto, los pacientes con CU moderada o grave pueden beneficiarse significativamente de nuevas alternativas terapéuticas.
El factor de transcripción GATA-3 es un objetivo interesante para una nueva estrategia terapéutica en la CU.
GATA-3 es el factor de regulación clave de las respuestas inmunitarias impulsadas por Th2. Es indispensable para la diferenciación y activación de las células Th2, integra señales Th2 e induce la expresión de citoquinas Th2. Los resultados de un ensayo clínico reciente en niños mostraron que GATA-3 está involucrado en la patogénesis de la fase aguda de la CU.
El producto en investigación SB012 contiene la ADNzima hgd40 que se dirige a GATA-3. Al escindir el ARNm de GATA-3, hgd40 reduce la producción de citoquinas específicas y, por lo tanto, reduce las características clave de la inflamación de la mucosa.
Las ADNzimas se generan completamente mediante síntesis química, no mediante el uso de ningún organismo vivo y, por lo tanto, no son fármacos biológicos.
Este estudio evaluará la eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la formulación tópica SB012 disponible en una concentración de 7,5 mg/ml hgd40 en 30 ml de PBS una vez al día como un enema listo para usar en pacientes con CU activa.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Braunschweig, Alemania, 38126
- Braunschweig Municipal Hospital - Medical Clinic 1
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Erlangen, Alemania, 91054
- Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
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Hamburg, Alemania, 22559
- Asklepios West Hospital Hamburg - Division Gastroenterology
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
La población del ensayo consta de sujetos adultos de ambos sexos con colitis ulcerosa activa de 18 a 75 años.
Los principales criterios de inclusión comprenden:
- Completamente capaz de dar su consentimiento informado.
- Mentalmente capaz de comprender la naturaleza, el significado, las implicaciones y los riesgos del ensayo clínico y seguir las instrucciones del personal del ensayo.
- Consentimiento informado por escrito
- Puntaje clínico Mayo de ≥3
- Puntuación total de Mayo de ≥6
- Puntuación endoscópica de Mayo ≥2 en el sigmoide
- Índice de masa corporal ≥18,0 a ≤29,0 kg/m2 y peso corporal ≥50 a ≤100 kg
- Prueba de embarazo en orina negativa (solo mujer)
- Uso de dos métodos anticonceptivos
Criterio de exclusión:
- Colectomía y presencia de anastomosis reservorio ileoanal o anastomosis ileorrectal
- Diagnóstico de proctitis ulcerosa, colitis fulminante, megacolon tóxico, de colitis indeterminada o enfermedad de Crohn
- ileostoma
- Tratamiento anti-TNFα con adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab o infliximab ≤4 semanas antes de la visita de selección.
- Cambio en el tratamiento con glucocorticoides sistémicos ≤ 1 semana antes de la visita de selección
- Cambio en la terapia con ácido 5-aminosalicílico (ASA) ≤ 1 semana antes de la visita de selección
- Inicio del tratamiento con un agente inmunosupresor ≤3 meses antes de la visita de selección
- Cambio en el tratamiento con un agente inmunosupresor ≤4 semanas antes de la visita inicial
- Administración terapéutica concomitante planificada de supositorios o espumas o enema distintos del IMP.
- Alteración de la coagulación sanguínea (Valor Quick <50% y/o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >55seg y/o recuento de plaquetas <50.000/μl.)
- Signos de insuficiencia renal
- Signos de insuficiencia hepática.
- Tratamiento actual con fármacos de alto potencial hepatotóxico.
- Evidencia de abuso de alcohol reciente.
- Insuficiencia cardíaca aguda o crónica con clase funcional NYHA III o IV.
- Tuberculosis activa conocida.
- Infecciones graves agudas conocidas o sepsis.
- Enfermedad maligna actual conocida.
- Análisis de sangre positivo frente al antígeno HBs, anticuerpos anti-HBc, anticuerpos anti-VHC o anticuerpos anti-VIH-1/2.
- Infecciones oportunistas conocidas, incluidas las infecciones fúngicas invasivas.
- Hipersensibilidad conocida al IMP o a cualquiera de los ingredientes de su formulación.
- Cualquier condición que se piense que reduce el cumplimiento de cooperar con los procedimientos del juicio.
- Empleado del departamento del investigador, del Centro de Estudios Clínicos (CCS) o del patrocinador.
- Participación previa en este ensayo clínico.
- Participación en un ensayo clínico intervencionista en los últimos tres meses (seis meses en caso de un IMP biológico) o estar en período de exclusión de otro ensayo clínico.
- Ausencia conocida o planificada que puede entrar en conflicto con el programa de visitas del ensayo clínico.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: SB012
SB012 estará disponible en este ensayo clínico en una concentración de 7,5 mg/ml hgd40 en 30 ml de PBS. La dosis máxima diaria no superará los 225 mg. El estudio continuará hasta que 18 sujetos hayan completado la fase de tratamiento de cuatro semanas según el protocolo. 12 de los 18 sujetos recibirán verum SB012 (en una aleatorización 2:1 SB012: Placebo) |
La fase de tratamiento dura 28 días consecutivos. El IMP se administrará por primera vez en el sitio de estudio en la mañana del día 1 (entrenamiento de administración de IMP por parte del personal del sitio de estudio). La administración final se realizará en el sitio de estudio en la mañana del día 28. En todos los demás días de tratamiento (Día 2 a Día 27), el IMP será autoadministrado por el sujeto en casa. SB012 estará disponible en este ensayo clínico en una concentración de 7,5 mg/ml hgd40 en 30 ml de PBS (dosis máxima diaria: 225 mg) El IMP está formulado como un enema y se administrará en este ensayo clínico por vía rectal. El enema es una preparación lista para usar. No se requieren más pasos de preparación. No se permiten modificaciones al régimen de dosificación excepto por la interrupción prematura del estudio.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
El placebo se administrará con un volumen idéntico de 30 ml de PBS. El estudio continuará hasta que 18 sujetos hayan completado la fase de tratamiento de cuatro semanas según el protocolo. 6 de los 18 sujetos recibirán placebo (en una aleatorización 2:1 SB012:Placebo) |
La intervención de los sujetos tratados con placebo no varía con respecto a los sujetos tratados con SB012. La fase de tratamiento dura 28 días consecutivos. El placebo se administrará por primera vez en el sitio de estudio en la mañana del día 1 (entrenamiento de administración por parte del personal del sitio de estudio). La administración final se realizará en el sitio de estudio en la mañana del día 28. En todos los demás días de tratamiento (Día 2 a Día 27), el IMP/Placebo será autoadministrado por el sujeto en casa. El placebo se administrará con un volumen de 30 ml. El IMP/Placebo está formulado como un enema (tubo rectal de plástico) y se administrará en este ensayo clínico por vía rectal. El enema es una preparación lista para usar. No se requieren más pasos de preparación.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eficacia: Puntuación total de Mayo (comparación de 4 semanas)
Periodo de tiempo: Línea de base (Visita 2) al día 28 (Visita 7) (28 días)
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Cambio en la puntuación total de Mayo después de 4 semanas de tratamiento en comparación con el valor inicial en el grupo de tratamiento activo (SB012) versus placebo. La puntuación total de Mayo es una escala ordinal de 13 puntos para la evaluación de la gravedad concurrente de la colitis ulcerosa. Comprende cuatro componentes: frecuencia de las deposiciones, sangrado rectal, hallazgos endoscópicos y evaluación global del médico sobre la gravedad de la enfermedad. Cada componente tiene cuatro grados que van de 0 a 3. El puntaje total de Mayo varía de 0 a 12, donde 12 representa la enfermedad más grave. |
Línea de base (Visita 2) al día 28 (Visita 7) (28 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eficacia: Puntuación total de Mayo (comparación de 8 semanas)
Periodo de tiempo: Línea de base (Visita 2) a Visita de fin de estudio 10 (56 días)
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Cambio en la puntuación total de Mayo 8 semanas después del inicio del tratamiento en comparación con el valor inicial en el grupo de tratamiento activo (SB012) versus placebo.
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Línea de base (Visita 2) a Visita de fin de estudio 10 (56 días)
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Eficacia: puntuación Mayo endoscópica (comparación de 4 y 8 semanas)
Periodo de tiempo: Línea de base (Visita 2) a Visita 7 y Visita 10 (28 y 56 días)
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Cambio en la puntuación Mayo endoscópica 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento en comparación con el valor inicial en el grupo de tratamiento activo (SB012) versus placebo. La puntuación Mayo endoscópica representa una subpuntuación de la puntuación Mayo total y consta de los hallazgos endoscópicos. Va de 0 a 3. Enfermedad normal o inactiva 0 Enfermedad leve (eritema, patrón vascular disminuido, friabilidad leve) 1 Enfermedad moderada (eritema marcado, patrón vascular ausente, friabilidad, erosiones) 2 Enfermedad grave (sangrado espontáneo, ulceración) 3 |
Línea de base (Visita 2) a Visita 7 y Visita 10 (28 y 56 días)
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Eficacia/Farmacodinamia: Consumo de glucocorticoides
Periodo de tiempo: Línea de base (Visita 2) hasta el día 56 Fin del estudio Visita 10 (56 días)
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Cambio en el consumo sistémico de glucocorticoides (medido como dosis diaria definida) 8 semanas después del inicio del tratamiento en comparación con el valor inicial en el grupo de tratamiento activo (SB012) versus placebo.
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Línea de base (Visita 2) hasta el día 56 Fin del estudio Visita 10 (56 días)
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Seguridad: eventos adversos emergentes del tratamiento (AE) y eventos adversos graves (SAE)
Periodo de tiempo: Visita 1 (detección) a visita 10 (fin del estudio - 56 días) o visita X (terminación anticipada del estudio)
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Número de EA y SAE emergentes del tratamiento en el grupo de tratamiento activo (SB012) versus placebo en el período de estudio general del paciente.
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Visita 1 (detección) a visita 10 (fin del estudio - 56 días) o visita X (terminación anticipada del estudio)
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Análisis farmacocinético (PK)
Periodo de tiempo: Primer tratamiento Día 1/día 2 (Visita 3/4) a Último tratamiento día 28/29 (Visita 7/8)
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En sujetos con niveles plasmáticos de hgd40 iguales o superiores al "límite inferior de cuantificación" (LLOQ): concentraciones plasmáticas medias de hgd40 por punto de tiempo. Muestreo de sangre para análisis farmacocinético antes de la administración de IMP y 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la administración de IMP con una ventana de tiempo de ±2 min para el punto de tiempo de 1 y 2 horas, de ±5 min para los puntos de tiempo de 4 y 6 horas y una ventana de tiempo de ±1 h para el punto de tiempo de 24 horas. |
Primer tratamiento Día 1/día 2 (Visita 3/4) a Último tratamiento día 28/29 (Visita 7/8)
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Análisis exploratorio: Niveles plasmáticos de biomarcadores sistémicos
Periodo de tiempo: Día 1 (Visita 3) al Día 28 o Día 56 (V7 o V10)
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Evaluar los efectos del enema SB012 sobre la actividad de la enfermedad evaluada por histología y expresión de biomarcadores en biopsias del tejido colónico afectado y sobre la expresión de biomarcadores sistémicos en la sangre.
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Día 1 (Visita 3) al Día 28 o Día 56 (V7 o V10)
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Análisis exploratorio: Niveles plasmáticos de biomarcadores sistémicos
Periodo de tiempo: Día 1 (Visita 3) al Día 28 o Día 56 (V7 o V10)
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Cambio en la expresión del ARNm de GATA-3 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento en comparación con el valor inicial en el grupo de tratamiento activo (SB012) versus placebo.
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Día 1 (Visita 3) al Día 28 o Día 56 (V7 o V10)
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Análisis exploratorio: Riley Score
Periodo de tiempo: Día 1 (Visita 3) al Día 28 o Día 56 (V7 o V10)
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Cambio en la puntuación de Riley 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento en comparación con el valor inicial en el grupo de tratamiento activo (SB012) versus placebo. La puntuación de Riley es una escala ordinal de 19 puntos para la cuantificación de la actividad inflamatoria en tejidos afectados por colitis ulcerosa basada en los siguientes seis criterios histológicos:
Cada criterio tiene un grado que va de 0 a 3, donde 18 representa el estado de inflamación más grave: Inflamación de puntuación
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Día 1 (Visita 3) al Día 28 o Día 56 (V7 o V10)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Markus F. Neurath, Prof. Dr., Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- SB012/01/2013
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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