Eficácia, farmacocinética, tolerabilidade e segurança do SB012 aplicado por via intrarretal em pacientes com colite ulcerativa ativa (SECURE)
SB012 para Tratamento de Colite Ulcerosa Ativa: Prospectivo Multicêntrico Randomizado Duplo-cego Controlado por Placebo Ensaio Clínico de Fase IIa para avaliar a eficácia, farmacocinética, tolerabilidade e segurança de SB012 Enema administrado OD
A colite ulcerativa (CU) representa uma das principais entidades das doenças inflamatórias intestinais idiopáticas, definidas como inflamações recidivantes crônicas do trato gastrointestinal não causadas por patógenos específicos. Caracteriza-se por uma inflamação contínua e superficial da mucosa, que afeta predominantemente o intestino grosso. O curso clínico é tipicamente marcado por períodos de remissão assintomática pontuados por ataques recorrentes imprevisíveis. Os sintomas dos pacientes são marcados por diarreia persistente com urgência fecal severa e frequentemente incontinência, sangramento retal, cólicas abdominais e perda de peso.
A ativação descontrolada das células T efetoras da mucosa foi identificada como o principal mecanismo patogênico envolvido na iniciação e perpetuação das reações inflamatórias intestinais.
Pacientes com CU moderada são inicialmente tratados com mesalazina, aplicada tanto por via oral quanto retal. Se os sintomas não melhorarem, devem ser administrados corticosteroides sistêmicos. Os pacientes que não respondem aos corticosteroides sistêmicos podem se tornar elegíveis para tratamento com um inibidor de calcineurina ou um anticorpo antifator de necrose tumoral (TNF)α. Alternativamente, os pacientes podem ter que se submeter a uma grande cirurgia colorretal.
Os pacientes que não respondem adequadamente a essas estratégias de tratamento apresentam sérias desvantagens. A cirurgia colorretal pode resultar em uma qualidade de vida severamente comprometida.
Portanto, pacientes com UC moderada ou grave podem se beneficiar significativamente de novas alternativas terapêuticas.
O fator de transcrição GATA-3 é um alvo interessante para uma nova estratégia terapêutica na UC.
GATA-3 é o principal fator de regulação das respostas imunes dirigidas por Th2. É indispensável para a diferenciação e ativação de células Th2, integra sinais Th2 e induz a expressão de citocinas Th2. Os resultados de um recente ensaio clínico em crianças mostraram que o GATA-3 está envolvido na patogênese da fase aguda da UC.
O produto experimental SB012 contém o DNAzyme hgd40 que tem como alvo o GATA-3. Ao clivar GATA-3 mRNA hgd40 reduz a produção de citocinas específicas e, assim, reduz as principais características da inflamação da mucosa.
As DNAzimas são totalmente geradas por síntese química, não pelo uso de qualquer organismo vivo e, portanto, não são drogas biológicas.
Este estudo avaliará a eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética da formulação tópica SB012 disponível em uma concentração de 7,5 mg/ml hgd40 em 30 ml de PBS uma vez ao dia como um enema pronto para uso em pacientes com CU ativa.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Braunschweig, Alemanha, 38126
- Braunschweig Municipal Hospital - Medical Clinic 1
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Erlangen, Alemanha, 91054
- Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
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Hamburg, Alemanha, 22559
- Asklepios West Hospital Hamburg - Division Gastroenterology
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
A população do estudo consiste em indivíduos adultos de ambos os sexos com colite ulcerativa ativa com idade entre 18 e 75 anos.
Os principais critérios de inclusão compreendem:
- Totalmente capaz de dar consentimento informado.
- Mentalmente capaz de entender a natureza, significado, implicações e riscos do estudo clínico e seguir as instruções da equipe do estudo.
- Consentimento informado por escrito
- Escore clínico de Mayo de ≥3
- Pontuação total de Mayo de ≥6
- Escore endoscópico de Mayo ≥2 no sigmoide
- Índice de massa corporal ≥18,0 a ≤29,0kg/m2 e peso corporal ≥50 a ≤100kg
- Teste de gravidez de urina negativo (somente mulher)
- Usando dois métodos de contracepção
Critério de exclusão:
- Colectomia e presença de anastomose bolsa-anal ileal ou anastomose ileorretal
- Diagnóstico de proctite ulcerativa, colite fulminante, megacólon tóxico, colite indeterminada ou doença de Crohn
- Ileostoma
- Tratamento anti-TNFα com adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, golimumabe ou infliximabe ≤4 semanas antes da consulta de triagem.
- Mudança no tratamento sistêmico com glicocorticoides ≤ 1 semana antes da consulta de triagem
- Alteração na terapia com ácido 5-aminossalicílico (AAS) ≤1 semana antes da consulta de triagem
- Início do tratamento com um agente imunossupressor ≤3 meses antes da consulta de triagem
- Mudança no tratamento com um agente imunossupressor ≤ 4 semanas antes da consulta inicial
- Administração terapêutica concomitante planejada de supositórios ou espumas ou enema diferente do IMP.
- Coagulação sanguínea prejudicada (valor rápido <50% e/ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >55seg e/ou contagem de plaquetas <50.000/μl.)
- Sinais de insuficiência renal
- Sinais de insuficiência hepática.
- Tratamento atual com drogas de alto potencial hepatotóxico.
- Evidência de abuso recente de álcool.
- Insuficiência cardíaca aguda ou crônica com classe funcional III ou IV da NYHA.
- Tuberculose ativa conhecida.
- Infecções graves agudas conhecidas ou sepse.
- Doença maligna atual conhecida.
- Teste de sangue positivo para antígeno HBs, anticorpos anti-HBc, anticorpos anti-HCV ou anticorpos anti-HIV-1/2.
- Infecções oportunistas conhecidas, incluindo infecções fúngicas invasivas.
- Hipersensibilidade conhecida ao IMP ou a qualquer um dos ingredientes de sua formulação.
- Qualquer condição que se pense reduzir a adesão para cooperar com os procedimentos do julgamento.
- Funcionário do departamento do investigador, do Centro de Estudos Clínicos (CCS) ou do patrocinador.
- Participação prévia neste ensaio clínico.
- Participação em ensaio clínico intervencionista nos últimos três meses (seis meses no caso de PIM biológica) ou estar em período de exclusão de outro ensaio clínico.
- Ausência conhecida ou planejada que pode colidir com o cronograma de visitas do estudo clínico.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: SB012
O SB012 estará disponível neste ensaio clínico em uma concentração de 7,5 mg/ml hgd40 em 30ml de PBS. A dose diária máxima não excederá 225mg. O estudo continuará até que 18 indivíduos tenham completado a fase de tratamento de quatro semanas de acordo com o protocolo. 12 dos 18 indivíduos receberão verum SB012 (em uma randomização 2:1 SB012:Placebo) |
A fase de tratamento dura 28 dias consecutivos. O IMP será administrado pela primeira vez no local do estudo pela manhã no Dia 1 (treinamento de administração do IMP pela equipe do local do estudo). A administração final será realizada no local do estudo na manhã do dia 28. Em todos os outros dias de tratamento (dia 2 ao dia 27), o IMP será autoadministrado pelo sujeito em casa. SB012 estará disponível neste ensaio clínico em uma concentração de 7,5mg/ml hgd40 em 30ml PBS (Dose máxima diária: 225mg) O IMP é formulado como um enema e será administrado neste ensaio clínico por via retal. O enema é uma preparação pronta para uso. Nenhuma outra etapa de preparação é necessária. Nenhuma modificação é permitida no regime de dosagem, exceto para descontinuação prematura do estudo.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
O placebo será administrado com um volume idêntico de 30ml de PBS. O estudo continuará até que 18 indivíduos tenham completado a fase de tratamento de quatro semanas de acordo com o protocolo. 6 dos 18 indivíduos receberão placebo (em uma randomização 2:1 SB012:Placebo) |
A intervenção de indivíduos tratados com placebo não varia para indivíduos tratados com SB012. A fase de tratamento dura 28 dias consecutivos. O placebo será administrado pela primeira vez no local do estudo pela manhã no Dia 1 (treinamento de administração pela equipe do local do estudo). A administração final será realizada no local do estudo na manhã do dia 28. Em todos os outros dias de tratamento (dia 2 ao dia 27), o IMP/Placebo será autoadministrado pelo sujeito em casa. O placebo será administrado com um volume de 30ml. O IMP/Placebo é formulado como um enema (tubo retal de plástico) e será administrado neste ensaio clínico por via retal. O enema é uma preparação pronta para uso. Nenhuma outra etapa de preparação é necessária.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia: pontuação total de Mayo (comparação de 4 semanas)
Prazo: Linha de base (Visita 2) até o dia 28 (Visita 7) (28 dias)
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Alteração no escore Total Mayo após 4 semanas de tratamento em comparação com o valor basal no grupo de tratamento ativo (SB012) versus placebo. A pontuação Total Mayo é uma escala ordinal de 13 pontos para a avaliação da gravidade concomitante da colite ulcerativa. É composto por quatro componentes: frequência das fezes, sangramento retal, achados endoscópicos e avaliação global do médico sobre a gravidade da doença. Cada componente tem quatro graus variando de 0 a 3. O escore Total Mayo varia de 0 a 12, com 12 representando a doença mais grave. |
Linha de base (Visita 2) até o dia 28 (Visita 7) (28 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia: pontuação total de Mayo (comparação de 8 semanas)
Prazo: Linha de base (visita 2) até a visita de final de estudo 10 (56 dias)
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Alteração no escore Total Mayo 8 semanas após o início do tratamento em comparação com o valor basal no grupo de tratamento ativo (SB012) versus placebo.
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Linha de base (visita 2) até a visita de final de estudo 10 (56 dias)
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Eficácia: pontuação endoscópica de Mayo (comparação de 4 e 8 semanas)
Prazo: Linha de base (visita 2) para visita 7 e visita 10 (28 e 56 dias)
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Alteração na pontuação endoscópica de Mayo 4 e 8 semanas após o início do tratamento em comparação com o valor basal no grupo de tratamento ativo (SB012) versus placebo. A pontuação endoscópica de Mayo representa uma subpontuação da pontuação total de Mayo e consiste nos achados endoscópicos. Ele varia de 0 a 3. Doença normal ou inativa 0 Doença leve (eritema, padrão vascular diminuído, friabilidade leve) 1 Doença moderada (eritema acentuado, padrão vascular ausente, friabilidade, erosões) 2 Doença grave (sangramento espontâneo, ulceração) 3 |
Linha de base (visita 2) para visita 7 e visita 10 (28 e 56 dias)
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Eficácia/farmacodinâmica: consumo de glicocorticoides
Prazo: Linha de base (visita 2) até o dia 56 Fim da visita de estudo 10 (56 dias)
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Alteração no consumo sistêmico de glicocorticoides (medido como Dose Diária Definida) 8 semanas após o início do tratamento em comparação com o valor basal no grupo de tratamento ativo (SB012) versus placebo.
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Linha de base (visita 2) até o dia 56 Fim da visita de estudo 10 (56 dias)
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Segurança: Tratamento de Eventos Adversos Emergentes (EA) e Eventos Adversos Graves (SAE)
Prazo: Visita 1 (Triagem) à Visita 10 (Fim do Estudo - 56 dias) ou Visita X (Término Antecipado do Estudo)
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Número de EAs e SAEs emergentes do tratamento no grupo de tratamento ativo (SB012) versus placebo no período geral do estudo do paciente.
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Visita 1 (Triagem) à Visita 10 (Fim do Estudo - 56 dias) ou Visita X (Término Antecipado do Estudo)
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Análise farmacocinética (PK)
Prazo: Primeiro tratamento Dia 1/dia 2 (Visita 3/4) ao Último tratamento dia 28/29 (Visita 7/8)
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Em indivíduos com níveis plasmáticos de hgd40 iguais ou acima do "limite inferior de quantificação" (LLOQ): concentrações plasmáticas médias de hgd40 por ponto de tempo. Amostragem de sangue para análise farmacocinética antes da administração de IMP e 1, 2, 4, 6 e 24 horas após a administração de IMP com uma janela de tempo de ±2min para o ponto de tempo de 1 e 2 horas, de ±5min para os pontos de tempo de 4 e 6 horas e uma janela de tempo de ±1 h para o ponto de tempo de 24 horas. |
Primeiro tratamento Dia 1/dia 2 (Visita 3/4) ao Último tratamento dia 28/29 (Visita 7/8)
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Análise exploratória: Níveis plasmáticos de biomarcadores sistêmicos
Prazo: Dia 1 (Visita 3) ao Dia 28 ou Dia 56 (V7 ou V10)
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Avaliar os efeitos do enema SB012 na atividade da doença avaliada por histologia e expressão de biomarcadores em biópsias de tecido colônico afetado e na expressão de biomarcadores sistêmicos no sangue.
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Dia 1 (Visita 3) ao Dia 28 ou Dia 56 (V7 ou V10)
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Análise exploratória: Níveis plasmáticos de biomarcadores sistêmicos
Prazo: Dia 1 (Visita 3) ao Dia 28 ou Dia 56 (V7 ou V10)
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Alteração na expressão do mRNA de GATA-3 4 e 8 semanas após o início do tratamento em comparação com o valor basal no grupo de tratamento ativo (SB012) versus placebo.
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Dia 1 (Visita 3) ao Dia 28 ou Dia 56 (V7 ou V10)
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Análise exploratória: Riley Score
Prazo: Dia 1 (Visita 3) ao Dia 28 ou Dia 56 (V7 ou V10)
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Alteração na pontuação de Riley 4 e 8 semanas após o início do tratamento em comparação com o valor basal no grupo de tratamento ativo (SB012) versus placebo. O escore de Riley é uma escala ordinal de 19 pontos para a quantificação da atividade inflamatória no tecido afetado pela colite ulcerativa com base nos seis critérios histológicos a seguir:
Cada critério tem uma nota que varia de 0 a 3, sendo 18 o estado mais grave da inflamação: Pontuação Inflamação
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Dia 1 (Visita 3) ao Dia 28 ou Dia 56 (V7 ou V10)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Markus F. Neurath, Prof. Dr., Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SB012/01/2013
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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