Efficacia, farmacocinetica, tollerabilità, sicurezza di SB012 applicato per via intrarettale in pazienti affetti da colite ulcerosa attiva (SECURE)
SB012 per il trattamento della colite ulcerosa attiva: studio clinico prospettico multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di fase IIa per valutare l'efficacia, la farmacocinetica, la tollerabilità e la sicurezza del clistere SB012 somministrato OD
La colite ulcerosa (CU) rappresenta una delle principali entità delle malattie infiammatorie intestinali idiopatiche che sono definite come infiammazioni croniche recidivanti del tratto gastrointestinale non dovute a patogeni specifici. È caratterizzata da un'infiammazione superficiale e continua della mucosa, che colpisce prevalentemente l'intestino crasso. Il decorso clinico è tipicamente caratterizzato da periodi di remissione asintomatica punteggiati da attacchi ricorrenti imprevedibili. I sintomi dei pazienti sono caratterizzati da diarrea persistente con grave urgenza fecale e spesso incontinenza, sanguinamento rettale, crampi addominali e perdita di peso.
L'attivazione incontrollata delle cellule T effettrici della mucosa è stata identificata come il principale meccanismo patogenetico coinvolto nell'inizio e nella perpetuazione delle reazioni infiammatorie intestinali.
I pazienti con CU moderata vengono inizialmente trattati con mesalazina, applicata sia per via orale che rettale. Se i sintomi non migliorano, devono essere somministrati corticosteroidi sistemici. I pazienti che non rispondono ai corticosteroidi sistemici possono diventare idonei al trattamento con un inibitore della calcineurina o un anticorpo anti-fattore di necrosi tumorale (TNF)α. In alternativa, i pazienti potrebbero dover sottoporsi a un importante intervento di chirurgia colorettale.
I pazienti che non rispondono adeguatamente a queste strategie terapeutiche presentano gravi inconvenienti. La chirurgia colorettale può comportare una qualità della vita gravemente compromessa.
Pertanto, i pazienti con CU moderata o grave possono beneficiare in modo significativo di nuove alternative terapeutiche.
Il fattore di trascrizione GATA-3 è un obiettivo interessante per una nuova strategia terapeutica nella CU.
GATA-3 è il fattore chiave di regolazione delle risposte immunitarie guidate da Th2. È indispensabile per la differenziazione e l'attivazione delle cellule Th2, integra i segnali Th2 e induce l'espressione delle citochine Th2. I risultati di un recente studio clinico nei bambini hanno mostrato che GATA-3 è coinvolto nella patogenesi della fase acuta della CU.
Il prodotto sperimentale SB012 contiene il DNAzyme hgd40 che ha come bersaglio GATA-3. Scindendo GATA-3 mRNA hgd40 riduce la produzione specifica di citochine e quindi riduce le caratteristiche chiave dell'infiammazione della mucosa.
I DNAzymes sono completamente generati dalla sintesi chimica, non dall'uso di alcun organismo vivente e quindi non sono droghe biologiche.
Questo studio valuterà l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica della formulazione topica SB012 disponibile in una concentrazione di 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml di PBS una volta al giorno come clistere pronto per l'uso in pazienti con CU attiva.
Panoramica dello studio
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Braunschweig, Germania, 38126
- Braunschweig Municipal Hospital - Medical Clinic 1
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Erlangen, Germania, 91054
- Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
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Hamburg, Germania, 22559
- Asklepios West Hospital Hamburg - Division Gastroenterology
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
La popolazione dello studio è costituita da soggetti adulti di entrambi i sessi con colite ulcerosa attiva di età compresa tra 18 e 75 anni.
I principali criteri di inclusione comprendono:
- Pienamente in grado di dare il consenso informato.
- Mentalmente in grado di comprendere la natura, il significato, le implicazioni e i rischi della sperimentazione clinica e di seguire le istruzioni del personale della sperimentazione.
- Consenso informato scritto
- Punteggio Mayo clinico di ≥3
- Punteggio Mayo totale di ≥6
- Punteggio Mayo endoscopico ≥2 nel sigma
- Indice di massa corporea da ≥18,0 a ≤29,0 kg/m2 e peso corporeo da ≥50 a ≤100 kg
- Test di gravidanza sulle urine negativo (solo soggetto di sesso femminile)
- Utilizzando due metodi di contraccezione
Criteri di esclusione:
- Colectomia e presenza di anastomosi ileale-anale o anastomosi ileorettale
- Diagnosi di proctite ulcerosa, colite fulminante, megacolon tossico, colite indeterminata o morbo di Crohn
- Ileostoma
- Trattamento anti-TNFα con adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab o infliximab ≤4 settimane prima della visita di screening.
- Modifica del trattamento sistemico con glucocorticoidi ≤1 settimana prima della visita di screening
- Modifica della terapia con acido 5-aminosalicilico (ASA) ≤1 settimana prima della visita di screening
- Inizio del trattamento con un agente immunosoppressore ≤3 mesi prima della visita di screening
- Modifica del trattamento con un agente immunosoppressore ≤4 settimane prima della visita basale
- Somministrazione terapeutica concomitante pianificata di supposte o schiume o clisteri diversi dall'IMP.
- Coagulazione del sangue compromessa (valore Quick <50% e/o tempo di tromboplastina parziale (PTT) >55 sec e/o conta piastrinica <50.000/μl.)
- Segni di insufficienza renale
- Segni di insufficienza epatica.
- Attuale trattamento con farmaci ad alto potenziale epatotossico.
- Prove di recente abuso di alcol.
- Insufficienza cardiaca acuta o cronica con classe funzionale NYHA III o IV.
- Tubercolosi attiva nota.
- Infezioni gravi acute note o sepsi.
- Malattia maligna attuale nota.
- Esame del sangue positivo per antigene HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HCV o anticorpi anti-HIV-1/2.
- Infezioni opportunistiche note comprese infezioni fungine invasive.
- Ipersensibilità nota all'IMP oa uno qualsiasi degli ingredienti della sua formulazione.
- Qualsiasi condizione che si ritiene riduca la compliance a cooperare con le procedure processuali.
- Dipendente del dipartimento dello sperimentatore, del Centro Studi Clinici (CCS) o dello sponsor.
- Precedente partecipazione a questo studio clinico.
- Partecipazione a una sperimentazione clinica interventistica negli ultimi tre mesi (sei mesi in caso di IMP biologico) o essere nel periodo di esclusione da un'altra sperimentazione clinica.
- Assenza nota o programmata che potrebbe entrare in conflitto con il programma delle visite dello studio clinico.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: SB012
SB012 sarà disponibile in questo studio clinico in una concentrazione di 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml di PBS. La dose massima giornaliera non supererà i 225 mg. Lo studio continuerà fino a quando 18 soggetti non avranno completato la fase di trattamento di quattro settimane secondo il protocollo. 12 dei 18 soggetti riceveranno verum SB012 (in una randomizzazione 2:1 SB012:Placebo) |
La fase di trattamento dura 28 giorni consecutivi. L'IMP verrà somministrato per la prima volta presso il sito dello studio la mattina del giorno 1 (formazione sull'amministrazione dell'IMP da parte del personale del sito dello studio). La somministrazione finale sarà eseguita presso il sito dello studio la mattina del giorno 28. In tutti gli altri giorni di trattamento (dal giorno 2 al giorno 27), l'IMP sarà autosomministrato dal soggetto a casa. SB012 sarà disponibile in questo studio clinico in una concentrazione di 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml di PBS (dose massima giornaliera: 225 mg) L'IMP è formulato come un clistere e sarà somministrato in questo studio clinico per via rettale. Il clistere è una preparazione pronta per l'uso. Non sono necessarie ulteriori fasi di preparazione. Non sono consentite modifiche al regime posologico ad eccezione dell'interruzione prematura dello studio.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
Il placebo verrà somministrato con un volume identico di 30 ml di PBS. Lo studio continuerà fino a quando 18 soggetti non avranno completato la fase di trattamento di quattro settimane secondo il protocollo. 6 dei 18 soggetti riceveranno il placebo (in una randomizzazione 2:1 SB012:Placebo) |
L'intervento dei soggetti trattati con placebo non varia rispetto ai soggetti trattati con SB012. La fase di trattamento dura 28 giorni consecutivi. Il placebo verrà somministrato per la prima volta presso il sito dello studio la mattina del giorno 1 (Formazione amministrativa da parte del personale del sito dello studio). La somministrazione finale sarà eseguita presso il sito dello studio la mattina del giorno 28. In tutti gli altri giorni di trattamento (dal giorno 2 al giorno 27), l'IMP/placebo sarà autosomministrato dal soggetto a casa. Il placebo verrà somministrato con un volume di 30 ml. L'IMP/Placebo è formulato come un clistere (tubo rettale di plastica) e sarà somministrato in questo studio clinico per via rettale. Il clistere è una preparazione pronta per l'uso. Non sono necessarie ulteriori fasi di preparazione.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Efficacia: punteggio Mayo totale (confronto di 4 settimane)
Lasso di tempo: Dal basale (Visita 2) al giorno 28 (Visita 7) (28 giorni)
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Variazione del punteggio Total Mayo dopo 4 settimane di trattamento rispetto al valore basale nel gruppo di trattamento attivo (SB012) rispetto al placebo. Il punteggio Total Mayo è una scala ordinale a 13 punti per la valutazione della gravità concomitante della colite ulcerosa. Comprende quattro componenti: frequenza delle feci, sanguinamento rettale, risultati endoscopici e valutazione globale del medico della gravità della malattia. Ogni componente ha quattro gradi che vanno da 0 a 3. Il punteggio Total Mayo va da 0 a 12, dove 12 rappresenta la malattia più grave. |
Dal basale (Visita 2) al giorno 28 (Visita 7) (28 giorni)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Efficacia: punteggio Mayo totale (confronto di 8 settimane)
Lasso di tempo: Dal basale (visita 2) alla visita di fine studio10 (56 giorni)
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Variazione del punteggio Total Mayo 8 settimane dopo l'inizio del trattamento rispetto al valore basale nel gruppo di trattamento attivo (SB012) rispetto al placebo.
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Dal basale (visita 2) alla visita di fine studio10 (56 giorni)
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Efficacia: Punteggio Mayo endoscopico (confronto di 4 e 8 settimane)
Lasso di tempo: Dal basale (Visita 2) alla Visita 7 e alla Visita 10 (28 e 56 giorni)
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Variazione del punteggio Mayo endoscopico 4 e 8 settimane dopo l'inizio del trattamento rispetto al valore basale nel gruppo di trattamento attivo (SB012) rispetto al placebo. Il punteggio Mayo endoscopico rappresenta un sottopunteggio del punteggio Mayo totale e consiste nei risultati endoscopici. Va da 0 a 3. Malattia normale o inattiva 0 Malattia lieve (eritema, pattern vascolare ridotto, friabilità lieve) 1 Malattia moderata (eritema marcato, pattern vascolare assente, friabilità, erosioni) 2 Malattia grave (sanguinamento spontaneo, ulcerazione) 3 |
Dal basale (Visita 2) alla Visita 7 e alla Visita 10 (28 e 56 giorni)
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Efficacia/Farmacodinamica: Consumo di glucocorticoidi
Lasso di tempo: Dal basale (visita 2) al giorno 56 Visita di fine studio 10 (56 giorni)
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Variazione del consumo sistemico di glucocorticoidi (misurato come dose giornaliera definita) 8 settimane dopo l'inizio del trattamento rispetto al valore basale nel gruppo di trattamento attivo (SB012) rispetto al placebo.
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Dal basale (visita 2) al giorno 56 Visita di fine studio 10 (56 giorni)
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Sicurezza: trattamento degli eventi avversi emergenti (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE)
Lasso di tempo: Dalla visita 1 (screening) alla visita 10 (fine dello studio - 56 giorni) o alla visita X (interruzione anticipata dello studio)
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Numero di AE e SAE emergenti dal trattamento nel gruppo di trattamento attivo (SB012) rispetto al placebo nel periodo di studio complessivo del paziente.
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Dalla visita 1 (screening) alla visita 10 (fine dello studio - 56 giorni) o alla visita X (interruzione anticipata dello studio)
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Analisi farmacocinetica (PK).
Lasso di tempo: Primo trattamento Giorno 1/giorno 2 (Visita 3/4) a Ultimo trattamento giorno 28/29 (Visita 7/8)
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In soggetti con livelli plasmatici di hgd40 pari o superiori al "limite inferiore di quantificazione" (LLOQ): concentrazioni plasmatiche medie di hgd40 per punto temporale. Prelievo di sangue per l'analisi farmacocinetica prima della somministrazione di IMP e 1, 2, 4, 6 e 24 ore dopo la somministrazione di IMP con una finestra temporale di ±2 min per il punto temporale di 1 e 2 ore, di ±5 min per i punti temporali di 4 e 6 ore e una finestra temporale di ±1 h per il punto temporale di 24 ore. |
Primo trattamento Giorno 1/giorno 2 (Visita 3/4) a Ultimo trattamento giorno 28/29 (Visita 7/8)
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Analisi esplorativa: livelli plasmatici di biomarcatori sistemici
Lasso di tempo: Dal giorno 1 (visita 3) al giorno 28 o al giorno 56 (V7 o V10)
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Valutare gli effetti del clistere SB012 sull'attività della malattia valutata dall'istologia e dall'espressione di biomarcatori nelle biopsie del tessuto del colon interessato e sull'espressione di biomarcatori sistemici nel sangue.
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Dal giorno 1 (visita 3) al giorno 28 o al giorno 56 (V7 o V10)
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Analisi esplorativa: livelli plasmatici di biomarcatori sistemici
Lasso di tempo: Dal giorno 1 (visita 3) al giorno 28 o al giorno 56 (V7 o V10)
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Variazione dell'espressione dell'mRNA di GATA-3 4 e 8 settimane dopo l'inizio del trattamento rispetto al valore basale nel gruppo di trattamento attivo (SB012) rispetto al placebo.
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Dal giorno 1 (visita 3) al giorno 28 o al giorno 56 (V7 o V10)
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Analisi esplorativa: Riley Score
Lasso di tempo: Dal giorno 1 (visita 3) al giorno 28 o al giorno 56 (V7 o V10)
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Variazione del punteggio Riley 4 e 8 settimane dopo l'inizio del trattamento rispetto al valore basale nel gruppo di trattamento attivo (SB012) rispetto al placebo. Il punteggio di Riley è una scala ordinale a 19 punti per la quantificazione dell'attività infiammatoria nei tessuti affetti da colite ulcerosa basata sui seguenti sei criteri istologici:
Ogni criterio ha un grado che va da 0 a 3, dove 18 rappresenta lo stato di infiammazione più grave: Infiammazione del punteggio
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Dal giorno 1 (visita 3) al giorno 28 o al giorno 56 (V7 o V10)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Markus F. Neurath, Prof. Dr., Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- SB012/01/2013
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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