Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Verträglichkeit, Sicherheit von SB012 intrarektal angewendet bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (SECURE)
SB012 zur Behandlung von aktiver Colitis ulcerosa: Prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Phase-IIa-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Verträglichkeit und Sicherheit von SB012-Klistier verabreichter OD
Colitis ulcerosa (UC) stellt eine der Hauptentitäten idiopathischer entzündlicher Darmerkrankungen dar, die als chronisch rezidivierende Entzündungen des Gastrointestinaltrakts definiert sind, die nicht auf spezifische Pathogene zurückzuführen sind. Sie ist gekennzeichnet durch eine oberflächliche, kontinuierliche Schleimhautentzündung, die überwiegend den Dickdarm betrifft. Der klinische Verlauf ist typischerweise durch Perioden asymptomatischer Remission gekennzeichnet, die von unvorhersehbaren rezidivierenden Attacken unterbrochen werden. Die Symptome der Patienten sind gekennzeichnet durch anhaltenden Durchfall mit starkem Stuhldrang und häufig Inkontinenz, rektale Blutungen, Bauchkrämpfe und Gewichtsverlust.
Die unkontrollierte Aktivierung von Schleimhaut-Effektor-T-Zellen wurde als der wichtigste pathogene Mechanismus identifiziert, der an der Initiierung und Aufrechterhaltung von Entzündungsreaktionen im Darm beteiligt ist.
Patienten mit mittelschwerer Colitis ulcerosa werden zunächst mit Mesalazin behandelt, das sowohl oral als auch rektal verabreicht wird. Wenn sich die Symptome nicht bessern, sind systemische Kortikosteroide zu verabreichen. Patienten, die nicht auf systemische Kortikosteroide ansprechen, können für eine Behandlung mit einem Calcineurin-Inhibitor oder einem Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)α-Antikörper in Frage kommen. Alternativ müssen sich die Patienten möglicherweise einer größeren kolorektalen Operation unterziehen.
Patienten, die auf diese Behandlungsstrategien nicht ausreichend ansprechen, weisen schwerwiegende Nachteile auf. Eine kolorektale Operation kann zu einer stark eingeschränkten Lebensqualität führen.
Daher können Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Colitis ulcerosa erheblich von neuen therapeutischen Alternativen profitieren.
Der Transkriptionsfaktor GATA-3 ist ein interessantes Ziel für eine neuartige therapeutische Strategie bei UC.
GATA-3 ist der wichtigste Regulationsfaktor von Th2-gesteuerten Immunantworten. Es ist unverzichtbar für die Differenzierung und Aktivierung von Th2-Zellen, integriert Th2-Signale und induziert die Th2-Zytokinexpression. Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie bei Kindern zeigten, dass GATA-3 an der Pathogenese der akuten Phase von CU beteiligt ist.
Das Prüfprodukt SB012 enthält das DNAzyme hgd40, das auf GATA-3 abzielt. Durch die Spaltung von GATA-3-mRNA reduziert hgd40 die spezifische Zytokinproduktion und reduziert dadurch Schlüsselmerkmale von Schleimhautentzündungen.
DNAzyme werden vollständig durch chemische Synthese erzeugt, nicht durch Verwendung eines lebenden Organismus und sind daher keine biologischen Arzneimittel.
Diese Studie wird die Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik der topischen Formulierung SB012 bewerten, die in einer Konzentration von 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml PBS einmal täglich als gebrauchsfertiger Einlauf bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa erhältlich ist.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Braunschweig, Deutschland, 38126
- Braunschweig Municipal Hospital - Medical Clinic 1
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Erlangen, Deutschland, 91054
- Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
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Hamburg, Deutschland, 22559
- Asklepios West Hospital Hamburg - Division Gastroenterology
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Die Studienpopulation besteht aus erwachsenen Probanden beiderlei Geschlechts mit aktiver Colitis ulcerosa im Alter von 18 bis 75 Jahren.
Die wichtigsten Einschlusskriterien umfassen:
- Vollständig in der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben.
- Geistig in der Lage, Art, Bedeutung, Auswirkungen und Risiken der klinischen Prüfung zu verstehen und Anweisungen des Studienpersonals zu befolgen.
- Schriftliche Einverständniserklärung
- Klinischer Mayo-Score von ≥3
- Gesamt-Mayo-Score von ≥6
- Endoskopischer Mayo-Score ≥2 im Sigma
- Body-Mass-Index ≥18,0 bis ≤29,0kg/m2 und Körpergewicht ≥50 bis ≤100kg
- Negativer Urin-Schwangerschaftstest (nur weibliche Probanden)
- Mit zwei Methoden der Empfängnisverhütung
Ausschlusskriterien:
- Kolektomie und Vorhandensein einer Ileum-Pouch-Anal-Anastomose oder einer ileorektalen Anastomose
- Diagnose von Proktitis ulcerosa, fulminanter Colitis, toxischem Megakolon, Colitis indeterminata oder Morbus Crohn
- Ileostoma
- Anti-TNFα-Behandlung mit Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab oder Infliximab ≤4 Wochen vor dem Screening-Besuch.
- Änderung der systemischen Glukokortikoidbehandlung ≤1 Wochen vor dem Screening-Besuch
- Änderung der 5-Aminosalicylsäure (ASS)-Therapie ≤1 Woche vor dem Screening-Besuch
- Beginn der Behandlung mit einem Immunsuppressivum ≤3 Monate vor dem Screening-Besuch
- Änderung der Behandlung mit einem immunsuppressiven Mittel ≤4 Wochen vor dem Basisbesuch
- Geplante gleichzeitige therapeutische Verabreichung von Zäpfchen oder Schäumen oder anderen Einläufen als dem IMP.
- Beeinträchtigte Blutgerinnung (Schnellwert <50 % und/oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) >55 Sek. und/oder Thrombozytenzahl <50.000/μl.)
- Anzeichen einer Niereninsuffizienz
- Anzeichen einer Leberinsuffizienz.
- Aktuelle Behandlung mit Arzneimitteln mit hohem hepatotoxischem Potenzial.
- Hinweise auf kürzlichen Alkoholmissbrauch.
- Akute oder chronische Herzinsuffizienz mit NYHA-Funktionsklasse III oder IV.
- Bekannte aktive Tuberkulose.
- Bekannte akute schwere Infektionen oder Sepsis.
- Bekannte aktuelle bösartige Erkrankung.
- Positiver Bluttest gegen HBs-Antigen, Anti-HBc-Antikörper, Anti-HCV-Antikörper oder Anti-HIV-1/2-Antikörper.
- Bekannte opportunistische Infektionen einschließlich invasiver Pilzinfektionen.
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen das IMP oder einen seiner Formulierungsbestandteile.
- Jede Bedingung, von der angenommen wird, dass sie die Compliance zur Zusammenarbeit mit den Prüfungsverfahren verringert.
- Mitarbeiter der Abteilung des Prüfarztes, des Center for Clinical Studies (CCS) oder des Sponsors.
- Vorherige Teilnahme an dieser klinischen Studie.
- Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie innerhalb der letzten drei Monate (sechs Monate im Falle einer biologischen IMP) oder unter der Ausschlussfrist von einer anderen klinischen Studie.
- Bekannte oder geplante Abwesenheit, die mit dem Besuchsplan der klinischen Studie kollidieren kann.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: SB012
SB012 wird in dieser klinischen Studie in einer Konzentration von 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml PBS erhältlich sein. Die maximale Tagesdosis wird 225 mg nicht überschreiten. Die Studie wird fortgesetzt, bis 18 Probanden die vierwöchige Behandlungsphase gemäß Protokoll abgeschlossen haben. 12 der 18 Probanden erhalten Verum SB012 (in einer 2:1-Randomisierung SB012:Placebo) |
Die Behandlungsphase dauert 28 aufeinanderfolgende Tage. Das IMP wird zum ersten Mal morgens am Tag 1 am Studienzentrum verabreicht (IMP-Verwaltungsschulung durch das Personal des Studienzentrums). Die endgültige Verabreichung erfolgt am Morgen des 28. Tages am Studienort. An allen anderen Behandlungstagen (Tag 2 bis Tag 27) wird das IMP von der Testperson zu Hause selbst verabreicht. SB012 wird in dieser klinischen Studie in einer Konzentration von 7,5 mg/ml hgd40 in 30 ml PBS erhältlich sein (maximale Tagesdosis: 225 mg) Das IMP ist als Einlauf formuliert und wird in dieser klinischen Studie rektal verabreicht. Der Einlauf ist ein gebrauchsfertiges Präparat. Es sind keine weiteren Vorbereitungsschritte erforderlich. Mit Ausnahme eines vorzeitigen Studienabbruchs sind keine Modifikationen des Dosierungsschemas zulässig.
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Placebo
Placebo wird mit einem identischen Volumen von 30 ml PBS verabreicht. Die Studie wird fortgesetzt, bis 18 Probanden die vierwöchige Behandlungsphase gemäß Protokoll abgeschlossen haben. 6 der 18 Probanden erhalten Placebo (in einer 2:1-Randomisierung SB012:Placebo) |
Die Intervention von mit Placebo behandelten Probanden unterscheidet sich nicht von mit SB012 behandelten Probanden. Die Behandlungsphase dauert 28 aufeinanderfolgende Tage. Das Placebo wird zum ersten Mal morgens an Tag 1 am Studienzentrum verabreicht (Verwaltungsschulung durch das Personal des Studienzentrums). Die endgültige Verabreichung erfolgt am Morgen des 28. Tages am Studienort. An allen anderen Behandlungstagen (Tag 2 bis Tag 27) wird das IMP/Placebo vom Probanden zu Hause selbst verabreicht. Placebo wird mit einem Volumen von 30 ml verabreicht. Das IMP/Placebo ist als Einlauf (Rektalschlauch aus Kunststoff) formuliert und wird in dieser klinischen Studie rektal verabreicht. Der Einlauf ist ein gebrauchsfertiges Präparat. Es sind keine weiteren Vorbereitungsschritte erforderlich.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Wirksamkeit: Mayo-Gesamtscore (4-Wochen-Vergleich)
Zeitfenster: Baseline (Besuch 2) bis Tag 28 (Besuch 7) (28 Tage)
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Veränderung des Mayo-Gesamtscores nach 4-wöchiger Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert in der aktiven Behandlungsgruppe (SB012) versus Placebo. Der Total Mayo Score ist eine 13-Punkte-Ordinalskala zur Beurteilung des gleichzeitigen Schweregrades einer Colitis ulcerosa. Es umfasst vier Komponenten: Stuhlhäufigkeit, rektale Blutungen, endoskopische Befunde und die allgemeine Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung durch den Arzt. Jede Komponente hat vier Grade von 0 bis 3. Der Mayo-Gesamtwert reicht von 0 bis 12, wobei 12 die schwerste Erkrankung darstellt. |
Baseline (Besuch 2) bis Tag 28 (Besuch 7) (28 Tage)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Wirksamkeit: Gesamt-Mayo-Score (8-Wochen-Vergleich)
Zeitfenster: Baseline (Besuch 2) bis Studienabschlussbesuch 10 (56 Tage)
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Veränderung des Mayo-Gesamtscores 8 Wochen nach Behandlungsbeginn im Vergleich zum Ausgangswert in der aktiven Behandlungsgruppe (SB012) versus Placebo.
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Baseline (Besuch 2) bis Studienabschlussbesuch 10 (56 Tage)
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Wirksamkeit: Endoskopischer Mayo-Score (4- und 8-Wochen-Vergleich)
Zeitfenster: Baseline (Besuch 2) bis Besuch 7 und Besuch 10 (28 und 56 Tage)
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Veränderung des endoskopischen Mayo-Scores 4 und 8 Wochen nach Behandlungsbeginn im Vergleich zum Ausgangswert in der aktiven Behandlungsgruppe (SB012) versus Placebo. Der Endoskopische Mayo-Score stellt einen Subscore des Total Mayo-Score dar und setzt sich aus den endoskopischen Befunden zusammen. Sie reicht von 0 bis 3. Normale oder inaktive Erkrankung 0 Leichte Erkrankung (Erythem, vermindertes Gefäßmuster, leichte Brüchigkeit) 1 Mäßige Erkrankung (ausgeprägtes Erythem, fehlendes Gefäßmuster, Brüchigkeit, Erosionen) 2 Schwere Erkrankung (spontane Blutung, Ulzeration) 3 |
Baseline (Besuch 2) bis Besuch 7 und Besuch 10 (28 und 56 Tage)
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Wirksamkeit/Pharmakodynamik: Einnahme von Glukokortikoiden
Zeitfenster: Baseline (Besuch 2) bis Tag 56 Studienende Besuch 10 (56 Tage)
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Veränderung des systemischen Glukokortikoidverbrauchs (gemessen als definierte Tagesdosis) 8 Wochen nach Behandlungsbeginn im Vergleich zum Ausgangswert in der aktiven Behandlungsgruppe (SB012) versus Placebo.
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Baseline (Besuch 2) bis Tag 56 Studienende Besuch 10 (56 Tage)
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Sicherheit: Behandlung von auftretenden unerwünschten Ereignissen (AE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE)
Zeitfenster: Besuch 1 (Screening) bis Besuch 10 (Studienende – 56 Tage) oder Besuch X (vorzeitiger Studienabbruch)
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Anzahl der behandlungsbedingten UE und SUE in der aktiven Behandlungsgruppe (SB012) im Vergleich zu Placebo im gesamten Studienzeitraum des Patienten.
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Besuch 1 (Screening) bis Besuch 10 (Studienende – 56 Tage) oder Besuch X (vorzeitiger Studienabbruch)
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Pharmakokinetische (PK) Analyse
Zeitfenster: Erste Behandlung Tag 1/Tag 2 (Besuch 3/4) bis Letzte Behandlung Tag 28/29 (Besuch 7/8)
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Bei Patienten mit hgd40-Plasmaspiegeln gleich oder über der „unteren Bestimmungsgrenze“ (LLOQ): mittlere hgd40-Plasmakonzentrationen pro Zeitpunkt. Blutentnahme für die PK-Analyse vor der IMP-Verabreichung und 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der IMP-Verabreichung mit einem Zeitfenster von ±2 Minuten für die 1- und 2-Stunden-Zeitpunkte, von ±5 Minuten für die 4- und 6-Stunden-Zeitpunkte und ein Zeitfenster von ±1 h für den 24-Stunden-Zeitpunkt. |
Erste Behandlung Tag 1/Tag 2 (Besuch 3/4) bis Letzte Behandlung Tag 28/29 (Besuch 7/8)
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Explorative Analyse: Systemische Biomarker-Plasmaspiegel
Zeitfenster: Tag 1 (Besuch 3) bis Tag 28 oder Tag 56 (V7 oder V10)
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Bewertung der Auswirkungen des SB012-Einlaufs auf die Krankheitsaktivität, die durch Histologie und Biomarker-Expression in Biopsien aus betroffenem Dickdarmgewebe und auf die systemische Biomarker-Expression im Blut bewertet wurde.
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Tag 1 (Besuch 3) bis Tag 28 oder Tag 56 (V7 oder V10)
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Explorative Analyse: Systemische Biomarker-Plasmaspiegel
Zeitfenster: Tag 1 (Besuch 3) bis Tag 28 oder Tag 56 (V7 oder V10)
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Veränderung der GATA-3-mRNA-Expression 4 und 8 Wochen nach Behandlungsbeginn im Vergleich zum Ausgangswert in der aktiven Behandlungsgruppe (SB012) versus Placebo.
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Tag 1 (Besuch 3) bis Tag 28 oder Tag 56 (V7 oder V10)
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Explorative Analyse: Riley-Score
Zeitfenster: Tag 1 (Besuch 3) bis Tag 28 oder Tag 56 (V7 oder V10)
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Veränderung des Riley-Scores 4 und 8 Wochen nach Behandlungsbeginn im Vergleich zum Ausgangswert in der aktiven Behandlungsgruppe (SB012) versus Placebo. Der Riley-Score ist eine 19-Punkte-Ordnungsskala zur Quantifizierung der Entzündungsaktivität in Geweben, die von Colitis ulcerosa betroffen sind, basierend auf den folgenden sechs histologischen Kriterien:
Jedes Kriterium hat eine Note von 0 bis 3, wobei 18 den schwersten Entzündungszustand darstellt: Ergebnis Entzündung
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Tag 1 (Besuch 3) bis Tag 28 oder Tag 56 (V7 oder V10)
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Markus F. Neurath, Prof. Dr., Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- SB012/01/2013
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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