Effekt, farmakokinetikk, tolerabilitet, sikkerhet av SB012 intrarekalt påført hos pasienter med aktiv ulcerøs kolitt (SECURE)
SB012 for behandling av aktiv ulcerøs kolitt: Prospektiv multisenter randomisert dobbeltblind placebokontrollert fase IIa klinisk studie for å evaluere effektivitet, farmakokinetikk, tolerabilitet og sikkerhet av SB012 klyster administrert OD
Ulcerøs kolitt (UC) representerer en av hovedenhetene av idiopatiske inflammatoriske tarmsykdommer som er definert som kronisk residiverende betennelser i mage-tarmkanalen som ikke skyldes spesifikke patogener. Det er preget av en overfladisk, kontinuerlig slimhinnebetennelse, som hovedsakelig påvirker tykktarmen. Det kliniske forløpet er typisk preget av perioder med asymptomatisk remisjon avbrutt av uforutsigbare tilbakevendende anfall. Symptomene til pasientene er preget av vedvarende diaré med alvorlig avføringstrang og ofte inkontinens, rektal blødning, magekramper og vekttap.
Ukontrollert aktivering av mukosale effektor-T-celler har blitt identifisert som den viktigste patogene mekanismen som er involvert i initiering og videreføring av intestinale inflammatoriske reaksjoner.
Pasienter med moderat UC behandles initialt med mesalazin, påført både oralt og rektalt. Hvis symptomene ikke bedres, skal systemiske kortikosteroider administreres. Pasienter som ikke responderer på systemiske kortikosteroider kan bli kvalifisert for behandling med en kalsineurinhemmer eller et anti-tumornekrosefaktor (TNF)α-antistoff. Alternativt kan pasienter måtte gjennomgå større kolorektal kirurgi.
Pasienter som ikke responderer tilstrekkelig på disse behandlingsstrategiene, viser alvorlige ulemper. Kolorektal kirurgi kan resultere i en alvorlig svekket livskvalitet.
Derfor kan pasienter med moderat eller alvorlig UC ha betydelig nytte av nye terapeutiske alternativer.
Transkripsjonsfaktoren GATA-3 er et interessant mål for en ny terapeutisk strategi i UC.
GATA-3 er nøkkelreguleringsfaktoren for Th2-drevne immunresponser. Det er uunnværlig for differensiering og aktivering av Th2-celler, integrerer Th2-signaler og induserer Th2-cytokinekspresjon. Resultater fra en nylig klinisk studie med barn viste at GATA-3 er involvert i patogenesen av den akutte fasen av UC.
Undersøkelsesproduktet SB012 inneholder DNAzyme hgd40 som er målrettet mot GATA-3. Ved å spalte GATA-3 mRNA reduserer hgd40 spesifikk cytokinproduksjon og reduserer dermed nøkkeltrekk ved slimhinnebetennelse.
DNAzymer er fullstendig generert av kjemisk syntese, ikke ved bruk av noen levende organisme og er derfor ikke biologiske stoffer.
Denne studien vil evaluere effektiviteten, sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til den aktuelle formuleringen SB012 tilgjengelig i en konsentrasjon på 7,5 mg/ml hgd40 i 30 ml PBS én gang daglig som klar-til-bruk klyster hos pasienter med aktiv UC.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Braunschweig, Tyskland, 38126
- Braunschweig Municipal Hospital - Medical Clinic 1
-
Erlangen, Tyskland, 91054
- Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
-
Hamburg, Tyskland, 22559
- Asklepios West Hospital Hamburg - Division Gastroenterology
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Forsøkspopulasjonen består av voksne forsøkspersoner av begge kjønn med aktiv ulcerøs kolitt i alderen 18 til 75 år.
De viktigste inkluderingskriteriene inkluderer:
- Fullstendig i stand til å gi informert samtykke.
- Mentalt i stand til å forstå arten, betydningen, implikasjonene og risikoene ved den kliniske utprøvingen og til å følge instruksjonene fra forsøkspersonalet.
- Skriftlig informert samtykke
- Klinisk Mayo-score på ≥3
- Total Mayo-score på ≥6
- Endoskopisk Mayo-score ≥2 i sigmoid
- Kroppsmasseindeks ≥18,0 til ≤29,0 kg/m2 og kroppsvekt ≥50 til ≤100 kg
- Negativ uringraviditetstest (kun for kvinner)
- Bruk av to prevensjonsmetoder
Ekskluderingskriterier:
- Kolektomi og tilstedeværelse av ileal pouch-anal anastomose eller ileorectal anastomose
- Diagnose av ulcerøs proktitt, fulminant kolitt, giftig megacolon, av colitis indeterminata eller Crohns sykdom
- Ileostoma
- Anti-TNFα-behandling med adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab eller infliksimab ≤4 uker før screeningbesøk.
- Endring i systemisk glukokortikoidbehandling ≤1 uker før screeningbesøk
- Endring i 5-aminosalisylsyrebehandling (ASA) ≤1 uke før screeningbesøk
- Start av behandling med et immunsuppressivt middel ≤3 måneder før screeningbesøk
- Endring i behandling med et immunsuppressivt middel ≤4 uker før baseline-besøket
- Planlagt samtidig terapeutisk administrering av suppositorier eller skum eller klyster annet enn IMP.
- Nedsatt blodkoagulasjon (hurtigverdi <50 % og/eller delvis tromboplastintid (PTT) >55 sek og/eller blodplateantall <50.000/μl.)
- Tegn på nyresvikt
- Tegn på leverinsuffisiens.
- Nåværende behandling med legemidler med høyt hepatotoksisk potensial.
- Bevis på nylig alkoholmisbruk.
- Akutt eller kronisk hjertesvikt med NYHA funksjonsklasse III eller IV.
- Kjent aktiv tuberkulose.
- Kjente akutte alvorlige infeksjoner eller sepsis.
- Kjent nåværende ondartet sykdom.
- Positiv blodprøve mot HBs-antigen, anti-HBc-antistoffer, anti-HCV-antistoffer eller anti-HIV-1/2-antistoffer.
- Kjente opportunistiske infeksjoner inkludert invasive soppinfeksjoner.
- Kjent overfølsomhet overfor IMP eller noen av deres formuleringsingredienser.
- Enhver tilstand som antas å redusere etterlevelsen for å samarbeide med prøveprosedyrene.
- Ansatt ved avdelingen til etterforskeren, ved Senter for kliniske studier (CCS) eller hos sponsoren.
- Tidligere deltagelse i denne kliniske studien.
- Deltakelse i en intervensjonell klinisk studie i løpet av de siste tre månedene (seks måneder ved en biologisk IMP) eller være under eksklusjonsperioden fra en annen klinisk studie.
- Kjent eller planlagt fravær som kan kollidere med besøksplanen for kliniske forsøk.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: SB012
SB012 vil være tilgjengelig i denne kliniske studien i en konsentrasjon på 7,5 mg/ml hgd40 i 30 ml PBS. Maksimal daglig dose vil ikke overstige 225 mg. Studien vil fortsette til 18 forsøkspersoner har fullført den fire uker lange behandlingsfasen i henhold til protokollen. 12 av de 18 forsøkspersonene vil motta verum SB012 (i en 2:1 randomisering SB012:Placebo) |
Behandlingsfasen varer i 28 dager på rad. IMP vil bli administrert for første gang på studiestedet om morgenen på dag 1 (IMP-administrasjonsopplæring av personalet på studiestedet). Den endelige administrasjonen vil bli utført på studiestedet om morgenen dag 28. På alle andre behandlingsdager (dag 2 til dag 27) vil IMP bli administrert av pasienten hjemme. SB012 vil være tilgjengelig i denne kliniske studien i en konsentrasjon på 7,5 mg/ml hgd40 i 30 ml PBS (maksimal daglig dose: 225 mg) IMP er formulert som et klyster og vil bli administrert i denne kliniske studien ved rektal rute. Klyster er et klar-til-bruk preparat. Ingen ytterligere forberedelsestrinn er nødvendig. Ingen endringer er tillatt i doseringsregimet bortsett fra for tidlig seponering av studien.
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Placebo vil bli administrert med et identisk volum på 30 ml PBS. Studien vil fortsette til 18 forsøkspersoner har fullført den fire uker lange behandlingsfasen i henhold til protokollen. 6 av de 18 forsøkspersonene vil få placebo (i en 2:1 randomisering SB012:Placebo) |
Intervensjon av placebo-behandlede individer varierer ikke fra SB012-behandlede individer. Behandlingsfasen varer i 28 dager på rad. Placebo vil bli administrert for første gang på studiestedet om morgenen på dag 1 (Administrasjonsopplæring av personalet på studiestedet). Den endelige administrasjonen vil bli utført på studiestedet om morgenen dag 28. På alle andre behandlingsdager (dag 2 til dag 27) vil IMP/Placebo bli administrert av pasienten hjemme. Placebo vil bli administrert med et volum på 30 ml. IMP/Placebo er formulert som et klyster (rektalt plastikkrør) og vil bli administrert i denne kliniske studien ved rektal rute. Klyster er et klar-til-bruk preparat. Ingen ytterligere forberedelsestrinn er nødvendig.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitet: Total Mayo-score (4 ukers sammenligning)
Tidsramme: Grunnlinje (besøk 2) til dag 28 (besøk 7) (28 dager)
|
Endring i Total Mayo-score etter 4 ukers behandling sammenlignet med baselineverdi i den aktive behandlingsgruppen (SB012) versus placebo. Total Mayo-score er en 13-punkts ordinær skala for vurdering av samtidig alvorlighetsgrad av ulcerøs kolitt. Den består av fire komponenter: avføringsfrekvens, rektal blødning, endoskopiske funn og legens globale vurdering av sykdommens alvorlighetsgrad. Hver komponent har fire karakterer fra 0 til 3. Total Mayo-poengsum varierer fra 0 til 12, med 12 som representerer den mest alvorlige sykdommen. |
Grunnlinje (besøk 2) til dag 28 (besøk 7) (28 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitet: Total Mayo-score (8 ukers sammenligning)
Tidsramme: Grunnlinje (besøk 2) til sluttbesøk 10 (56 dager)
|
Endring i Total Mayo-score 8 uker etter behandlingsstart sammenlignet med baselineverdi i den aktive behandlingsgruppen (SB012) versus placebo.
|
Grunnlinje (besøk 2) til sluttbesøk 10 (56 dager)
|
|
Effekt: Endoskopisk Mayo-score (4 og 8 ukers sammenligning)
Tidsramme: Grunnlinje (besøk 2) til besøk 7 og besøk 10 (28 og 56 dager)
|
Endring i Endoscopic Mayo-score 4 og 8 uker etter behandlingsstart sammenlignet med baselineverdi i den aktive behandlingsgruppen (SB012) versus placebo. Endoskopisk Mayo-poengsum representerer en underscore av Total Mayo-score og består av de endoskopiske funnene. Det varierer fra 0 til 3. Normal eller inaktiv sykdom 0 Mild sykdom (erytem, redusert vaskulært mønster, mild sprøhet) 1 Moderat sykdom (markert erytem, fraværende vaskulært mønster, sprøhet, erosjoner) 2 Alvorlig sykdom (spontan blødning, sårdannelse) 3 |
Grunnlinje (besøk 2) til besøk 7 og besøk 10 (28 og 56 dager)
|
|
Effekt/farmakodynamikk: Glukokortikoidforbruk
Tidsramme: Grunnlinje (besøk 2) til dag 56 Slutt på studiebesøk 10 (56 dager)
|
Endring i systemisk glukokortikoidforbruk (målt som definert daglig dose) 8 uker etter behandlingsstart sammenlignet med baselineverdi i den aktive behandlingsgruppen (SB012) versus placebo.
|
Grunnlinje (besøk 2) til dag 56 Slutt på studiebesøk 10 (56 dager)
|
|
Sikkerhet: Behandling Emergent Adverse Events (AE) og Serious Adverse Events (SAE)
Tidsramme: Besøk 1 (Screening) til Besøk 10 (Slutt av studiet - 56 dager) eller Besøk X (Tidlig studieavslutning)
|
Antall behandlingsfremkomne bivirkninger og SAE i den aktive behandlingsgruppen (SB012) versus placebo i pasientens totale studieperiode.
|
Besøk 1 (Screening) til Besøk 10 (Slutt av studiet - 56 dager) eller Besøk X (Tidlig studieavslutning)
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakokinetisk (PK) analyse
Tidsramme: Første behandling Dag 1/dag 2 (besøk 3/4) til siste behandlingsdag 28/29 (besøk 7/8)
|
Hos personer med hgd40-plasmanivåer lik eller over "nedre kvantifiseringsgrense" (LLOQ): gjennomsnittlige hgd40-plasmakonsentrasjoner per tidspunkt. Blodprøvetaking for PK-analyse før IMP-administrasjon og 1, 2, 4, 6 og 24 timer etter IMP-administrasjon med et tidsvindu på ±2min for 1 og 2 timers tidspunkt, på ±5min for 4 og 6 timers tidspunkt og et tidsvindu på ±1 time for 24-timers tidspunktet. |
Første behandling Dag 1/dag 2 (besøk 3/4) til siste behandlingsdag 28/29 (besøk 7/8)
|
|
Utforskende analyse: Systemiske biomarkørplasmanivåer
Tidsramme: Dag 1 (besøk 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
For å evaluere effekten av SB012 klyster på sykdomsaktivitet vurdert ved histologi av, og biomarkøruttrykk i, biopsier fra berørt tykktarmsvev og på systemisk biomarkøruttrykk i blodet.
|
Dag 1 (besøk 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
|
Utforskende analyse: Systemiske biomarkørplasmanivåer
Tidsramme: Dag 1 (besøk 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
Endring i GATA-3 mRNA-ekspresjon 4 og 8 uker etter behandlingsstart sammenlignet med baseline-verdi i den aktive behandlingsgruppen (SB012) versus placebo.
|
Dag 1 (besøk 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
|
Utforskende analyse: Riley Score
Tidsramme: Dag 1 (besøk 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
Endring i Riley-score 4 og 8 uker etter behandlingsstart sammenlignet med baselineverdi i den aktive behandlingsgruppen (SB012) versus placebo. Riley-skåren er en 19-punkts ordinær skala for kvantifisering av inflammatorisk aktivitet i vev påvirket av ulcerøs kolitt basert på følgende seks histologiske kriterier:
Hvert kriterium har en karakter som varierer fra 0 til 3, med 18 som representerer den alvorligste betennelsestilstanden: Score Betennelse
|
Dag 1 (besøk 3) til dag 28 eller dag 56 (V7 eller V10)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Markus F. Neurath, Prof. Dr., Department of Medicine 1 - Gastroenterology, Pneumology and Endocrinology, University Clinic Erlangen, Germany
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- SB012/01/2013
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .