Otevřená studie fáze I s eskalací dávek ke zkoumání bezpečnosti a farmakokinetiky AZD5312 u pacientů s nádory androgenního receptoru

Kritéria pro zařazení.

• Pacient musí porozumět povaze studie a poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před zahájením specifických postupů studie, odběru vzorků a analýz. Pokud pacient odmítne účast na dobrovolném explorativním výzkumu a/nebo genetické složce studie, nedojde k žádnému postihu nebo ztrátě přínosu pro pacienta a nebude vyloučen z jiných aspektů studie.
• Část A Zvyšování dávky Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor buď lokálně pokročilého nebo metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC), karcinomu prsu, močového měchýře, vaječníků, žaludku nebo slinných kanálků, kde může být potenciálním faktorem dráha androgenního receptoru .

• Část B Rozšíření dávky.

  • Pacient musí porozumět povaze studie a poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků a analýzami specifické pro studii.
  • Část A Zvyšování dávky Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor buď lokálně pokročilého nebo metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC), karcinomu prsu, močového měchýře, vaječníků, žaludku nebo slinných kanálků, kde může být potenciálním faktorem dráha androgenního receptoru .
  • Pacienti v rameni 1 a 2 s expanzí dávky v části B musí mít histologické nebo cytologické potvrzení o lokálně pokročilém nebo metastatickém kastračně rezistentním karcinomu prostaty, kteří mají progresivní onemocnění v době vstupu prokázané buď pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (měřitelné onemocnění) nebo dvěma postupně se zvyšujícími hodnotami prostatického specifického antigenu (PSA) získanými s odstupem alespoň jednoho týdne. Rameno 3 bude zahrnovat pacienty bez mCRPC. Populace pacientů ve fázi expanze dávky budou následující:
• Rameno 1 Pacienti s rakovinou prostaty s předchozí antihormonální terapií druhé generace (příklady: abirateron, enzalutamid, TAK 700) bez odpovědi (progrese onemocnění za ≤ 4 měsíce nebo stabilní onemocnění (SD), ale hladina prostatického specifického antigenu (PSA) neklesla ≥50 %).
• Rameno 2 Pacienti s rakovinou prostaty s počáteční odpovědí na antihormonální terapii druhé generace (příklady: abirateron, enzalutamid, TAK 700), ale později došlo k relapsu. Recidiva onemocnění by byla definována jako progresivní onemocnění v době vstupu prokázané buď kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 (měřitelné onemocnění) nebo dvěma následně rostoucími hodnotami prostatického specifického antigenu (PSA) získanými alespoň jeden týden odděleně. Pokud byly během fáze eskalace zjištěny klinicky významné přínosy u populace pacientů bez mCRPC, lze zvážit potenciální třetí expanzní rameno.
• Rameno 3 Pacienti se solidním tumorem typu non-mCRPC, jako jsou lokálně pokročilé nebo metastatické karcinomy prsu, močového měchýře, vaječníků, žaludku nebo slinných kanálků.
• Stáří minimálně 18 let
• Adekvátní funkce orgánového systému, jak je uvedeno níže - Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 X109/L - Trombocyty ≥100 X109/L - Hemoglobin ≥9 g/dl - aPTT ≤1,5 ​​x ULN - Celkový bilirubin ≤dL -1,5 mg translanin aminoferázy (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 násobek horní hranice normy (ULN), pokud nedochází k postižení jater nebo ≤ 5 násobek ULN s postižením jater. - Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, NEBO vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu ≥50 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault, NEBO 24hodinová clearance kreatininu v moči ≥50 ml/min.
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Předpokládaná délka života ≥12 týdnů
• Pacienti by měli mít ochotu vyhovět studii a sledovat ji.
• Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku by měli být ochotni používat dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody, během své účasti v této studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mužští pacienti se musí zdržet darování spermatu během své účasti ve studii a alespoň 3 měsíce po poslední léčbě.
• Pacientky by měly používat adekvátní antikoncepční opatření (viz bod 3.3). Všechny metody antikoncepce (s výjimkou úplné abstinence) by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu jejich mužským sexuálním partnerem k pohlavnímu styku. Pacientky by neměly kojit a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu: - Po vyšetření ženy v menopauze definované jako starší 50 let a amenorey po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby. - Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.

Kritéria vyloučení

• Pacienti, kteří byli léčeni poslední chemoterapií nebo hodnocenými léky ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) pro zařazení, a/nebo kteří mají Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) v4 Národního institutu pro rakovinu (NCI). 03 Nežádoucí účinek 1. stupně související s léčbou, s výjimkou alopecie, by neměl být zahrnut. Další podrobnosti naleznete na následujícím odkazu: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• Pacienti, kteří dostávali chemoterapeutické režimy podávané buď kontinuálně nebo týdně s omezeným potenciálem pro opožděnou toxicitu nebo paliativní/fokální radioterapii během posledních 2 týdnů nebo jakoukoli jinou radioterapii nebo imunoterapii během 3 týdnů od první dávky studijní léčby.
• Větší chirurgický zákrok (kromě umístění cévního přístupu) ≤ 21 dnů od začátku podávání studovaného léčiva nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění port-a-cath není vyžadováno žádné čekání.
• Kterékoli z následujících srdečních kritérií: - Městnavé srdeční selhání (CHF) podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) > třída II (viz Příloha C) - Srdeční komorové arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu - Nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris - QTcF >470 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) podle Fredericiina vzorce.
• Pacienti s leptomeningeálními metastázami
• Dříve neléčené metastázy v mozku. Pacienti, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena alespoň 3 týdny předtím a není prokázána progrese onemocnění centrálního nervového systému, mírné neurologické příznaky a není potřeba chronická léčba kortikosteroidy.
• Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
• Současné podmínky, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozily dodržování protokolu.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.