Étude ouverte de phase I d'escalade de dose pour étudier l'innocuité et la pharmacocinétique de l'AZD5312 chez les patients atteints de tumeurs des récepteurs aux androgènes

Critère d'intégration.

• Le patient doit comprendre la nature de l'essai et fournir un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant les procédures, les prélèvements et les analyses spécifiques à l'étude. Si un patient refuse de participer à la recherche exploratoire volontaire et/ou à la composante génétique de l'étude, il n'y aura aucune pénalité ou perte de bénéfice pour le patient et il ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude.
• Partie A Augmentation de la dose Les patients doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur solide d'un cancer de la prostate localement avancé ou métastatique résistant à la castration (mCRPC), d'un carcinome du sein, de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac ou des canaux salivaires où une voie de récepteur aux androgènes peut être un facteur potentiel .

• Expansion de la dose de la partie B.

  • Le patient doit comprendre la nature de l'essai et fournir un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
  • Partie A Augmentation de la dose Les patients doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur solide d'un cancer de la prostate localement avancé ou métastatique résistant à la castration (mCRPC), d'un carcinome du sein, de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac ou des canaux salivaires où une voie de récepteur aux androgènes peut être un facteur potentiel .
  • Partie B Les patients des groupes d'extension de dose 1 et 2 doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique d'un cancer de la prostate résistant à la castration localement avancé ou métastatique qui présente une maladie évolutive au moment de l'entrée démontrée soit par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (maladie mesurable) ou par deux valeurs d'antigène spécifique de la prostate (PSA) croissantes successivement obtenues à au moins une semaine d'intervalle. Le bras 3 comprendra des patients non mCRPC. Les populations de patients dans la phase d'expansion de la dose seront les suivantes :
• Groupe 1 Patients atteints d'un cancer de la prostate ayant déjà reçu un traitement anti-hormonal de deuxième génération (exemples : abiratérone, enzalutamide, TAK 700) sans réponse (progression de la maladie en ≤ 4 mois ou maladie stable (SD) mais le taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA) n'a pas diminué ≥50 %).
• Bras 2 Patients atteints d'un cancer de la prostate avec une réponse initiale au traitement anti-hormonal de deuxième génération (exemples : abiratérone, enzalutamide, TAK 700), mais qui ont ensuite rechuté. La rechute de la maladie serait définie comme une maladie évolutive au moment de l'entrée démontrée soit par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 (maladie mesurable) soit par deux valeurs d'antigène spécifique de la prostate (PSA) croissantes par la suite obtenues au moins une semaine à part. Si des avantages cliniquement significatifs ont été identifiés dans une population de patients non atteints de mCRPC au cours de la phase d'escalade, un troisième bras d'expansion potentiel peut être envisagé.
• Groupe 3 Patients atteints d'une tumeur solide de type non-mCRPC, telle que des carcinomes du sein, de la vessie, des ovaires, de l'estomac ou des canaux salivaires localement avancés ou métastatiques.
• Âgé d'au moins 18 ans
• Fonctions adéquates du système organique, comme indiqué ci-dessous - Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 X109/L - Plaquettes ≥100 X109/L - Hémoglobine ≥9g/dL - TCA ≤1,5 ​​x LSN - Bilirubine totale ≤1,5 ​​mg/dL - Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence d'atteinte hépatique ou ≤ 5 fois la LSN avec atteinte hépatique. - Créatinine ≤ 1,5 x LSN, OU clairance de la créatinine calculée ou mesurée ≥ 50 mL/min selon la méthode Cockcroft-Gault, OU clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures ≥ 50 mL/min.
• Les patients doivent présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1.
• Espérance de vie prévue ≥12 semaines
• Les patients doivent avoir la volonté de se conformer à l'étude et au suivi.
• Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser deux formes de contraception acceptables, y compris une méthode de barrière, pendant leur participation à cette étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude et au moins pendant 3 mois après le dernier traitement.
• Les patientes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates (voir rubrique 3.3). Toutes les méthodes de contraception (à l'exception de l'abstinence totale) doivent être associées à l'utilisation d'un préservatif par leur partenaire sexuel masculin lors des rapports sexuels. Les patientes ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont susceptibles de procréer ou doivent présenter des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage : femmes ménopausées définies comme âgées de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après arrêt de tout traitement hormonal exogène. - Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

Critère d'exclusion

• Les patients qui ont été traités avec la chimiothérapie la plus récente ou les médicaments expérimentaux ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) pour l'inscription, et/ou qui ont les Critères de terminologie communs des événements indésirables (CTCAE) v4 du National Cancer Institute (NCI). 03 Les effets secondaires de grade 1 liés au traitement, à l'exception de l'alopécie, ne doivent pas être inscrits. Pour plus de détails, veuillez consulter le lien suivant : http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• Patients ayant reçu des schémas de chimiothérapie administrés de manière continue ou hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée ou une radiothérapie palliative/focale au cours des 2 dernières semaines ou toute autre radiothérapie ou immunothérapie dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place de l'accès vasculaire) ≤ 21 jours après le début du médicament à l'étude ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune attente requise après le placement du port-a-cath.
• L'un des critères cardiaques suivants : - Insuffisance cardiaque congestive (ICC) selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) > Classe II (voir annexe C) - Arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique - Angor instable ou angor d'apparition récente - QTcF > 470 ms sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) selon la formule de Fredericia.
• Patients avec métastases leptoméningées
• Métastases cérébrales non traitées auparavant. Les patients qui ont reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour des métastases cérébrales sont éligibles si le traitement a été terminé au moins 3 semaines auparavant et qu'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie du système nerveux central, de symptômes neurologiques légers et qu'aucune corticothérapie chronique n'est requise.
• À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, les diathèses hémorragiques actives ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
• Conditions concomitantes qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient le respect du protocole.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas le respect du protocole.