Fase I Open Label dosiseskaleringsundersøgelse for at undersøge sikkerheden og farmakokinetikken af ​​AZD5312 hos patienter med androgenreceptortumorer

Inklusionskriterier.

• Patienten skal forstå karakteren af ​​forsøget og give en underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for undersøgelse af specifikke procedurer, prøveudtagning og analyser. Hvis en patient afslår at deltage i frivillig eksplorativ forskning og/eller genetisk komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordele for patienten, og han/hun vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen.
• Del A Dosiseskalering Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af en solid tumor af enten lokalt fremskreden eller metastatisk kastratresistent prostatacancer (mCRPC), bryst-, blære-, ovarie-, mave- eller spytkanalcarcinom, hvor en androgenreceptorvej kan være en potentiel faktor .

• Del B Dosisudvidelse.

  • Patienten skal forstå forsøgets art og give en underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
  • Del A Dosiseskalering Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af en solid tumor af enten lokalt fremskreden eller metastatisk kastratresistent prostatacancer (mCRPC), bryst-, blære-, ovarie-, mave- eller spytkanalcarcinom, hvor en androgenreceptorvej kan være en potentiel faktor .
  • Del B Dosisudvidelse Arm 1 og 2 patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af lokalt fremskreden eller metastatisk kastrat resistent prostatacancer, som har progressiv sygdom på tidspunktet for indtræden påvist enten ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) (målbar sygdom) eller ved to efterfølgende stigende prostataspecifikt antigen (PSA) værdier opnået med mindst en uges mellemrum. Arm 3 vil omfatte ikke-mCRPC-patienter. Patientpopulationerne i dosisudvidelsesfasen vil være som følger:
• Arm 1 patienter med prostatacancer med tidligere anden generations antihormonbehandling (eksempler: abirateron, enzalutamid, TAK 700) uden respons (sygdomsprogression på ≤4 måneder eller stabil sygdom (SD), men niveauet af prostataspecifikt antigen (PSA) faldt ikke ≥50 %).
• Arm 2 Prostatacancerpatienter med initial respons på andengenerations antihormonbehandling (eksempler: abirateron, enzalutamid, TAK 700), men senere tilbagefald. Sygdomstilbagefald vil blive defineret som progressiv sygdom på tidspunktet for indtræden påvist enten ved responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) v1.1 (målbar sygdom) eller ved to efterfølgende stigende prostataspecifikt antigen (PSA)-værdier opnået i mindst en uge en del. Hvis klinisk betydningsfulde fordele er blevet identificeret i en ikke-mCRPC patientpopulation under eskaleringsfasen, kan en potentiel tredje ekspansionsarm overvejes.
• Arm 3 Patienter med en solid tumor af typen ikke-mCRPC, såsom lokalt fremskreden eller metastatisk bryst-, blære-, ovarie-, mave- eller spytkanalcarcinom.
• Alder mindst 18 år
• Tilstrækkelige organsystemfunktioner, som beskrevet nedenfor - Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 X109/L - Blodplader ≥100 X109/L - Hæmoglobin ≥9g/dL - aPTT ≤1,5 ​​x ULN - Total bilirubin ≤Lamino ≤1. (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen leverpåvirkning eller ≤5 gange ULN med leverpåvirkning. - Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN, ELLER beregnet eller målt kreatininclearance ≥50 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, ELLER 24-timers målt urin-kreatininclearance ≥50 mL/min.
• Patienter skal udvise Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Forventet forventet levetid ≥12 uger
• Patienterne skal have vilje til at følge undersøgelsen og følge op.
• Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge to former for acceptabel prævention, inklusive én barrieremetode, under deres deltagelse i denne undersøgelse og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter skal afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen og mindst i 3 måneder efter sidste behandling.
• Kvindelige patienter bør anvende passende præventionsforanstaltninger (se pkt. 3.3). Alle præventionsmetoder (med undtagelse af total afholdenhed) bør bruges i kombination med deres mandlige sexpartners brug af kondom til samleje. Kvindelige patienter bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er fødedygtige eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening: - Post- menopausale kvinder defineret som ældre end 50 år og amenorrhoe i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling. - Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

Eksklusionskriterier

• Patienter, der er blevet behandlet med seneste kemoterapi eller forsøgsmedicin ≤21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) for tilmelding, og/eller som har National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) v4. 03 Grad 1 behandlingsrelateret bivirkning, med undtagelse af alopeci, bør ikke indskrives. For yderligere detaljer henvises til følgende link: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• Patienter, som fik kemoterapibehandlinger givet enten kontinuerligt eller ugentligt med begrænset potentiale for forsinket toksicitet eller palliativ/fokal strålebehandling inden for de sidste 2 uger eller enhver anden strålebehandling eller immunterapi inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) ≤21 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage. Ingen ventetid påkrævet efter port-a-cath-placering.
• Et af følgende hjertekriterier: - Kongestiv hjertesvigt (CHF) i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikation > Klasse II (se appendiks C) - Hjerteventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk behandling - Ustabil angina eller nyopstået angina - QTcF >470 ms på screening elektrokardiogram (EKG) efter Fredericias formel.
• Patienter med leptomeningeale metastaser
• Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Patienter, der har modtaget stråling eller operation for hjernemetastaser, er berettigede, hvis behandlingen blev afsluttet mindst 3 uger tidligere, og der ikke er tegn på sygdomsprogression i centralnervesystemet, milde neurologiske symptomer og intet krav om kronisk kortikosteroidbehandling.
• Som bedømt af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, inklusive ukontrolleret hypertension, aktive blødende diateser eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
• Samtidige forhold, som efter efterforskerens mening ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.