Estudio abierto de fase I de aumento de dosis para investigar la seguridad y la farmacocinética de AZD5312 en pacientes con tumores receptores de andrógenos

Criterios de inclusión.

• El paciente debe comprender la naturaleza del ensayo y proporcionar un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de los procedimientos, muestreo y análisis específicos del estudio. Si un paciente se niega a participar en la investigación exploratoria voluntaria y/o el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente y no será excluido de otros aspectos del estudio.
• Escalada de dosis de la Parte A Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de un tumor sólido de cáncer de próstata resistente a la castración localmente avanzado o metastásico (mCRPC), carcinoma de mama, vejiga, ovario, gástrico o conducto salival donde una vía del receptor de andrógenos puede ser un factor potencial .

• Expansión de dosis de la Parte B.

  • El paciente debe comprender la naturaleza del ensayo y proporcionar un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
  • Escalada de dosis de la Parte A Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de un tumor sólido de cáncer de próstata resistente a la castración localmente avanzado o metastásico (mCRPC), carcinoma de mama, vejiga, ovario, gástrico o conducto salival donde una vía del receptor de andrógenos puede ser un factor potencial .
  • Los pacientes del Grupo de expansión de dosis de la Parte B 1 y 2 deben tener confirmación histológica o citológica de cáncer de próstata resistente a la castración metastásico o localmente avanzado que tengan enfermedad progresiva en el momento del ingreso demostrada por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (enfermedad medible) o por dos valores cada vez mayores de antígeno prostático específico (PSA) obtenidos al menos con una semana de diferencia. El brazo 3 incluirá pacientes sin CPRCm. Las poblaciones de pacientes en la fase de expansión de dosis serán las siguientes:
• Brazo 1 Pacientes con cáncer de próstata con terapia antihormonal previa de segunda generación (ejemplos: abiraterona, enzalutamida, TAK 700) sin respuesta (progresión de la enfermedad en ≤4 meses o enfermedad estable (SD) pero el nivel de antígeno prostático específico (PSA) no disminuyó ≥50%).
• Brazo 2 Pacientes con cáncer de próstata con respuesta inicial a la terapia antihormonal de segunda generación (ejemplos: abiraterona, enzalutamida, TAK 700), pero luego recayeron. La recaída de la enfermedad se definiría como una enfermedad progresiva en el momento del ingreso demostrada por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (enfermedad medible) o por dos valores subsiguientes de antígeno prostático específico (PSA) obtenidos al menos una semana aparte. Si se han identificado beneficios clínicamente significativos en una población de pacientes que no tienen CPRCm durante la fase de escalada, se puede considerar un tercer brazo de expansión potencial.
• Grupo 3 Pacientes con un tumor sólido de tipo no mCRPC, como carcinomas de mama, vejiga, ovario, estómago o conducto salival localmente avanzados o metastásicos.
• Mayor de 18 años
• Funciones adecuadas del sistema de órganos, como se describe a continuación - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 X109/L - Plaquetas ≥100 X109/L - Hemoglobina ≥9g/dL - aPTT ≤1,5 ​​x LSN - Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL - Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 veces el límite superior normal (ULN) si no hay compromiso hepático o ≤5 veces el ULN con compromiso hepático. - Creatinina ≤1,5 ​​x LSN, O aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥50 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault, O aclaramiento de creatinina en orina medido en 24 horas ≥50 ml/min.
• Los pacientes deben presentar un estado funcional 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Esperanza de vida prevista ≥12 semanas
• Los pacientes deben tener voluntad de cumplir con el estudio y seguimiento.
• Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en este estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes varones deben abstenerse de donar semen durante su participación en el estudio y al menos durante los 3 meses posteriores al último tratamiento.
• Las pacientes mujeres deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas (ver Sección 3.3). Todos los métodos anticonceptivos (a excepción de la abstinencia total) deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de su pareja sexual masculina para las relaciones sexuales. Las pacientes femeninas no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de que no pueden tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección: - Post- mujeres menopáusicas definidas como mayores de 50 años y amenorreicas durante al menos 12 meses después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno. - Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.

Criterio de exclusión

• Los pacientes que han sido tratados con quimioterapia o fármacos en investigación más recientes ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) para la inscripción, y/o que tienen los Criterios de Terminología Común de Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v4. 03 Los efectos secundarios relacionados con el tratamiento de grado 1, con la excepción de la alopecia, no deben registrarse. Para obtener más detalles, consulte el siguiente enlace: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• Pacientes que recibieron regímenes de quimioterapia de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada o radioterapia paliativa/focal en las últimas 2 semanas o cualquier otra radioterapia o inmunoterapia en las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) ≤21 días del comienzo del fármaco del estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: - Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) > Clase II (consulte el Apéndice C) - Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico - Angina inestable o angina de nueva aparición - QTcF >470 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección mediante la fórmula de Fredericia.
• Pacientes con metástasis leptomeníngeas
• Metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 3 semanas antes y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central, síntomas neurológicos leves y no requieren terapia crónica con corticosteroides.
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluidas la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Condiciones concurrentes que, en opinión del investigador, pondrían en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.