Фаза I открытого исследования повышения дозы для изучения безопасности и фармакокинетики AZD5312 у пациентов с опухолями рецепторов андрогенов

Критерии включения.

• Пациент должен понимать характер исследования и предоставить подписанную и датированную письменную форму информированного согласия до проведения конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов. Если пациент отказывается от участия в добровольном предварительном исследовании и/или генетическом компоненте исследования, для него не будет штрафа или потери выгоды, и он/она не будет исключен из других аспектов исследования.
• Часть A Повышение дозы Пациенты должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение солидной опухоли либо местно-распространенного, либо метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), рака молочной железы, мочевого пузыря, яичников, желудка или слюнных протоков, где потенциальным фактором может быть путь андрогеновых рецепторов. .

• Часть B Увеличение дозы.

  • Пациент должен понимать характер исследования и предоставить подписанную и датированную письменную форму информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
  • Часть A Повышение дозы Пациенты должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение солидной опухоли либо местно-распространенного, либо метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), рака молочной железы, мочевого пузыря, яичников, желудка или слюнных протоков, где потенциальным фактором может быть путь андрогеновых рецепторов. .
  • Пациенты из группы увеличения дозы 1 и 2 части B должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение местно-распространенного или метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, у которых прогрессирование заболевания на момент включения подтверждается либо критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (измеримое заболевание), либо двумя последовательно увеличивающимися значениями простатспецифического антигена (PSA), полученными с интервалом не менее одной недели. Группа 3 будет включать пациентов без мКРРПЖ. Популяция пациентов в фазе увеличения дозы будет следующей:
• Группа 1 Пациенты с раком предстательной железы, ранее получавшие антигормональную терапию второго поколения (примеры: абиратерон, энзалутамид, TAK 700) без ответа (прогрессирование заболевания в течение ≤4 месяцев или стабильное заболевание (SD), но уровень простат-специфического антигена (PSA) не снижался ≥50%).
• Группа 2 Пациенты с раком предстательной железы с начальным ответом на антигормональную терапию второго поколения (примеры: абиратерон, энзалутамид, TAK 700), но позже рецидив. Рецидив заболевания будет определяться как прогрессирующее заболевание на момент включения, демонстрируемое либо Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 (измеримое заболевание), либо двумя последовательно увеличивающимися значениями простатспецифического антигена (ПСА), полученными по крайней мере через одну неделю. отдельно. Если клинически значимые преимущества были выявлены в популяции пациентов, не страдающих мКРРПЖ, во время фазы эскалации, можно рассмотреть потенциальную третью группу расширения.
• Группа 3. Пациенты с солидной опухолью, отличной от мКРРПЖ, такой как местно-распространенная или метастатическая карцинома молочной железы, мочевого пузыря, яичников, желудка или слюнных протоков.
• Возраст не менее 18 лет
• Адекватные функции систем органов, как указано ниже - Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 X109/л - Тромбоциты ≥100 X109/л - Гемоглобин ≥9 г/дл - АЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН - Общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл - Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии поражения печени или ≤5 раз выше ВГН при поражении печени. - Креатинин ≤1,5 ​​x ВГН, ИЛИ расчетный или измеренный клиренс креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, ИЛИ клиренс креатинина, измеренный за 24 часа в моче, ≥50 мл/мин.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Прогнозируемая продолжительность жизни ≥12 недель
• Пациенты должны быть готовы участвовать в исследовании и последующем наблюдении.
• Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать две формы приемлемой контрацепции, включая один барьерный метод, во время их участия в этом исследовании и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы во время их участия в исследовании и по крайней мере в течение 3 месяцев после последнего лечения.
• Пациентки женского пола должны использовать адекватные меры контрацепции (см. Раздел 3.3). Все методы контрацепции (за исключением полного воздержания) должны использоваться в сочетании с использованием презерватива половым партнером-мужчиной для полового акта. Женщины-пациенты не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге: женщины в период менопаузы, определяемые как возраст старше 50 лет и страдающие аменореей в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех видов экзогенного гормонального лечения. - Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

Критерий исключения

• Пациенты, которые получали самую последнюю химиотерапию или исследуемые препараты ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) для включения в исследование и/или у которых есть общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) v4. 03 Побочный эффект 1 степени, связанный с лечением, за исключением алопеции, не следует регистрировать. Для получения дополнительной информации перейдите по следующей ссылке: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• Пациенты, получавшие режимы химиотерапии непрерывно или еженедельно с ограниченным потенциалом отсроченной токсичности или паллиативной/фокальной лучевой терапии в течение последних 2 недель или любую другую лучевую терапию или иммунотерапию в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Крупная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) ≤21 дня от начала приема исследуемого препарата или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. После установки катетера не требуется ждать.
• Любой из следующих сердечных критериев: - Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > Класс II (см. Приложение C) - Желудочковые аритмии сердца, требующие антиаритмической терапии - Нестабильная стенокардия или впервые возникшая стенокардия - QTcF >470 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) по формуле Фредериции.
• Пациенты с лептоменингеальными метастазами
• Ранее не леченные метастазы в головной мозг. Пациенты, перенесшие лучевую терапию или операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если терапия была завершена как минимум за 3 недели до этого и нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы, легких неврологических симптомов и нет необходимости в длительной терапии кортикостероидами.
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, активный геморрагический диатез или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
• Сопутствующие условия, которые, по мнению следователя, могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.