Studio di fase I in aperto sull'escalation della dose per studiare la sicurezza e la farmacocinetica di AZD5312 in pazienti con tumori del recettore degli androgeni

Criterio di inclusione.

• Il paziente deve comprendere la natura della sperimentazione e fornire un modulo di consenso informato firmato, datato e scritto prima di studiare procedure specifiche, campionamento e analisi. Se un paziente rifiuta di partecipare alla ricerca esplorativa volontaria e/o alla componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio.
• Parte A Incremento della dose I pazienti devono avere conferma istologica o citologica di un tumore solido di carcinoma prostatico resistente alla castrazione (mCRPC) localmente avanzato o metastatico, carcinoma mammario, vescicale, ovarico, gastrico o del dotto salivare in cui un percorso del recettore degli androgeni può essere un fattore potenziale .

• Parte B Espansione della dose.

  • Il paziente deve comprendere la natura della sperimentazione e fornire un modulo di consenso informato firmato, datato e scritto prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
  • Parte A Incremento della dose I pazienti devono avere conferma istologica o citologica di un tumore solido di carcinoma prostatico resistente alla castrazione (mCRPC) localmente avanzato o metastatico, carcinoma mammario, vescicale, ovarico, gastrico o del dotto salivare in cui un percorso del recettore degli androgeni può essere un fattore potenziale .
  • Parte B I pazienti del braccio di espansione della dose 1 e 2 devono avere conferma istologica o citologica di carcinoma prostatico resistente alla castrazione localmente avanzato o metastatico che presentano una malattia progressiva al momento dell'ingresso dimostrata dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (malattia misurabile) o da due valori di antigene prostatico specifico (PSA) successivamente crescenti ottenuti ad almeno una settimana di distanza. Il braccio 3 includerà pazienti non mCRPC. Le popolazioni di pazienti nella fase di espansione della dose saranno le seguenti:
• Braccio 1 Pazienti con carcinoma della prostata con precedente terapia anti-ormonale di seconda generazione (esempi: abiraterone, enzalutamide, TAK 700) senza risposta (progressione della malattia in ≤4 mesi o malattia stabile (SD) ma il livello di antigene prostatico specifico (PSA) non è diminuito ≥50%).
• Braccio 2 Pazienti con carcinoma della prostata con risposta iniziale alla terapia anti-ormonale di seconda generazione (esempi: abiraterone, enzalutamide, TAK 700), ma successivamente recidivato. La recidiva della malattia sarebbe definita come malattia progressiva al momento dell'ingresso dimostrata dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 (malattia misurabile) o da due valori di antigene prostatico specifico (PSA) successivamente in aumento ottenuti almeno una settimana a parte. Se sono stati identificati benefici clinicamente significativi in ​​una popolazione di pazienti non affetti da mCRPC durante la fase di escalation, si può prendere in considerazione un potenziale terzo braccio di espansione.
• Braccio 3 Pazienti con un tumore solido di tipo non mCRPC come carcinomi della mammella, della vescica, delle ovaie, dello stomaco o dei dotti salivari localmente avanzati o metastatici.
• Età minima 18 anni
• Adeguate funzioni dei sistemi organici, come indicato di seguito - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 X109/L - Piastrine ≥100 X109/L - Emoglobina ≥9g/dL - aPTT ≤1,5 ​​x ULN - Bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL - Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di coinvolgimento epatico o ≤5 volte l'ULN con coinvolgimento epatico. - Creatinina ≤1,5 ​​x ULN, OPPURE clearance della creatinina calcolata o misurata ≥50 ml/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault, OPPURE clearance della creatinina misurata nelle urine delle 24 ore ≥50 ml/min.
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
• Aspettativa di vita prevista ≥12 settimane
• I pazienti dovrebbero avere la volontà di aderire allo studio e al follow-up.
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione a questo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio e almeno per 3 mesi dopo l'ultimo trattamento.
• Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 3.3). Tutti i metodi contraccettivi (ad eccezione dell'astinenza totale) devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile per i rapporti. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere prove di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening: - Post- donne in menopausa definite come di età superiore a 50 anni e amenorroiche da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni. - Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

Criteri di esclusione

• Pazienti che sono stati trattati con la più recente chemioterapia o farmaci sperimentali ≤21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) per l'arruolamento e/o che sono in possesso dei Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) v4 del National Cancer Institute (NCI). 03 Gli effetti collaterali correlati al trattamento di grado 1, con l'eccezione dell'alopecia, non dovrebbero essere inclusi. Per ulteriori dettagli, fare riferimento al seguente link: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• - Pazienti che hanno ricevuto regimi chemioterapici somministrati in modo continuo o settimanale con un potenziale limitato di tossicità ritardata o radioterapia palliativa/focale nelle ultime 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia o immunoterapia entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤21 giorni dall'inizio del farmaco in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento del port-a-cath.
• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: - Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) > Classe II (vedere Appendice C) - Aritmie ventricolari cardiache che richiedono una terapia antiaritmica - Angina instabile o angina di nuova insorgenza - QTcF >470 ms sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) secondo la formula di Fredericia.
• Pazienti con metastasi leptomeningee
• Metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se la terapia è stata completata almeno 3 settimane prima e non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale, sintomi neurologici lievi e nessun requisito per la terapia cronica con corticosteroidi.
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata, diatesi emorragica attiva o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Condizioni concomitanti che, secondo l'investigatore, metterebbero a repentaglio il rispetto del protocollo.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.