Otwarte badanie fazy I dotyczące zwiększania dawki w celu zbadania bezpieczeństwa i farmakokinetyki AZD5312 u pacjentów z guzami receptora androgenowego

Kryteria przyjęcia.

• Pacjent musi zrozumieć charakter badania i przedstawić podpisany i opatrzony datą, pisemny formularz świadomej zgody przed badaniem określonych procedur, pobierania próbek i analiz. Jeśli pacjent odmówi udziału w dobrowolnych badaniach eksploracyjnych i/lub genetycznych komponentach badań, nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta i nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania.
• Część A Zwiększenie dawki Pacjenci muszą mieć potwierdzenie histologiczne lub cytologiczne obecności guza litego miejscowo zaawansowanego lub raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami (mCRPC), raka piersi, pęcherza moczowego, jajnika, żołądka lub przewodów ślinowych, gdzie szlak receptora androgenowego może być potencjalnym czynnikiem .

• Część B Rozszerzenie dawki.

  • Pacjent musi zrozumieć charakter badania i dostarczyć podpisany i opatrzony datą, pisemny formularz świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, pobieraniem próbek i analizami.
  • Część A Zwiększenie dawki Pacjenci muszą mieć potwierdzenie histologiczne lub cytologiczne obecności guza litego miejscowo zaawansowanego lub raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami (mCRPC), raka piersi, pęcherza moczowego, jajnika, żołądka lub przewodów ślinowych, gdzie szlak receptora androgenowego może być potencjalnym czynnikiem .
  • Część B Pacjenci z Ramion 1 i 2, w których rozszerzono dawkę, muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie miejscowo zaawansowanego lub opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, u których w momencie przyjęcia do badania stwierdzono postępującą chorobę, wykazaną na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (choroba mierzalna) lub przez dwa kolejno wzrastające wartości antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) uzyskane w odstępie co najmniej jednego tygodnia. Ramię 3 obejmie pacjentów bez mCRPC. Populacje pacjentów w fazie zwiększania dawki będą następujące:
• Ramię 1 Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymujący wcześniej terapię antyhormonalną drugiej generacji (przykłady: abirateron, enzalutamid, TAK 700) bez odpowiedzi (progresja choroby w ciągu ≤4 miesięcy lub stabilizacja choroby (SD), ale poziom antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) nie zmniejszył się ≥50%).
• Ramię 2 Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego z początkową odpowiedzią na terapię antyhormonalną drugiej generacji (przykłady: abirateron, enzalutamid, TAK 700), ale później nastąpił nawrót choroby. Nawrót choroby można zdefiniować jako postępującą chorobę w momencie zgłoszenia, wykazaną albo na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1 (choroba mierzalna), albo na podstawie dwóch kolejno rosnących wartości antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA) uzyskanych w ciągu co najmniej jednego tygodnia oprócz. Jeśli klinicznie znaczące korzyści zostały zidentyfikowane w populacji pacjentów bez mCRPC podczas fazy eskalacji, można rozważyć potencjalne trzecie ramię rozszerzające.
• Ramię 3 Pacjenci z guzem litym typu innego niż mCRPC, takim jak miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, pęcherza moczowego, jajnika, żołądka lub przewodów ślinowych.
• Wiek co najmniej 18 lat
• Odpowiednie funkcje układu narządów, jak przedstawiono poniżej - Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥1,5 X109/l - Płytki krwi ≥100 X109/l - Hemoglobina ≥9 g/dl - aPTT ≤1,5 ​​x GGN - Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​mg/dl - Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3,0-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤5-krotność GGN, jeśli występuje zajęcie wątroby. - Kreatynina ≤1,5 ​​x GGN, LUB obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny ≥50 ml/min, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta, LUB klirens kreatyniny zmierzony w ciągu 24 godzin w moczu ≥50 ml/min.
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Przewidywana długość życia ≥12 tygodni
• Pacjenci powinni być gotowi do przestrzegania badania i obserwacji.
• Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, powinni być chętni do stosowania dwóch form dopuszczalnej antykoncepcji, w tym jednej metody mechanicznej, podczas udziału w tym badaniu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim zabiegu.
• Pacjentki powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 3.3). Wszystkie metody antykoncepcji (z wyjątkiem całkowitej abstynencji) powinny być stosowane w połączeniu z użyciem prezerwatywy przez partnera seksualnego podczas stosunku płciowego. Pacjentki nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli są w wieku rozrodczym lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych: kobiety w okresie menopauzy definiowane jako kobiety w wieku powyżej 50 lat i niemiesiączkowe przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszelkiego egzogennego leczenia hormonalnego. - Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci, którzy byli leczeni najnowszą chemioterapią lub badanymi lekami przez ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) do włączenia i/lub którzy mają wspólne kryteria terminologiczne zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 4. 03 Działania niepożądane stopnia 1 związane z leczeniem, z wyjątkiem łysienia, nie powinny być włączane do badania. Więcej informacji można znaleźć pod następującym linkiem: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• Pacjenci, którzy otrzymywali schematy chemioterapii podawane w sposób ciągły lub cotygodniowy z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności lub radioterapię paliatywną/ogniskową w ciągu ostatnich 2 tygodni lub jakąkolwiek inną radioterapię lub immunoterapię w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤21 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie trzeba czekać.
• Dowolne z następujących kryteriów kardiologicznych: - Zastoinowa niewydolność serca (CHF) według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) > Klasa II (patrz Załącznik C) - Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego - Niestabilna dławica piersiowa lub dusznica bolesna o nowym początku - QTcF >470 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) według wzoru Fredericii.
• Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych
• Wcześniej nieleczone przerzuty do mózgu. Pacjenci, którzy przeszli radioterapię lub operację z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli terapia została zakończona co najmniej 3 tygodnie wcześniej i nie ma dowodów na progresję choroby ośrodkowego układu nerwowego, łagodne objawy neurologiczne i brak konieczności przewlekłej terapii kortykosteroidami.
• W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, aktywnych skaz krwotocznych lub czynnej infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
• Jednoczesne warunki, które w opinii badacza mogłyby zagrozić zgodności z protokołem.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.