Fase I Estudo aberto de escalonamento de dose para investigar a segurança e a farmacocinética do AZD5312 em pacientes com tumores de receptores androgênicos

Critério de inclusão.

• O paciente deve entender a natureza do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado assinado e datado antes dos procedimentos específicos do estudo, amostragem e análises. Se um paciente se recusar a participar de pesquisa exploratória voluntária e/ou componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente e ele/ela não será excluído de outros aspectos do estudo.
• Parte A Dose Escalada Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica de um tumor sólido de câncer de próstata localmente avançado ou metastático resistente à castração (mCRPC), carcinoma de mama, bexiga, ovário, gástrico ou ducto salivar, onde uma via de receptor de andrógeno pode ser um fator potencial .

• Parte B Dose Expansão.

  • O paciente deve entender a natureza do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises.
  • Parte A Dose Escalada Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica de um tumor sólido de câncer de próstata localmente avançado ou metastático resistente à castração (mCRPC), carcinoma de mama, bexiga, ovário, gástrico ou ducto salivar, onde uma via de receptor de andrógeno pode ser um fator potencial .
  • Os pacientes do Braço de Expansão de Dose Parte B 1 e 2 devem ter confirmação histológica ou citológica de câncer de próstata localmente avançado ou metastático resistente à castração que tenham doença progressiva no momento da entrada demonstrada por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (doença mensurável) ou por dois valores subseqüentes de antígeno específico da próstata (PSA) obtidos com pelo menos uma semana de intervalo. O braço 3 incluirá pacientes não mCRPC. As populações de pacientes na fase de expansão da dose serão as seguintes:
• Grupo 1 Pacientes com câncer de próstata com terapia anti-hormonal anterior de segunda geração (exemplos: abiraterona, enzalutamida, TAK 700) sem resposta (progressão da doença em ≤ 4 meses ou doença estável (SD), mas o nível de antígeno específico da próstata (PSA) não diminuiu ≥50%).
• Grupo 2 Pacientes com câncer de próstata com resposta inicial à terapia anti-hormonal de segunda geração (exemplos: abiraterona, enzalutamida, TAK 700), mas com recidiva posterior. A recidiva da doença seria definida como doença progressiva no momento da entrada demonstrada por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (doença mensurável) ou por dois valores de antígeno específico da próstata (PSA) subseqüentemente crescentes obtidos em pelo menos uma semana separado. Se benefícios clinicamente significativos forem identificados em uma população de pacientes não mCRPC durante a fase de escalonamento, um potencial terceiro braço de expansão pode ser considerado.
• Braço 3 Pacientes com tumor sólido do tipo não mCRPC, como carcinomas localmente avançados ou metastáticos de mama, bexiga, ovário, gástrico ou ducto salivar.
• Idade mínima de 18 anos
• Funções adequadas do sistema de órgãos, conforme descrito abaixo - Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 X109/L - Plaquetas ≥100 X109/L - Hemoglobina ≥9g/dL - TTPa ≤1,5 ​​x LSN - Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL - Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver envolvimento do fígado ou ≤5 vezes o LSN com envolvimento do fígado. - Creatinina ≤1,5 ​​x LSN, OU depuração de creatinina calculada ou medida ≥50 mL/min calculada pelo método de Cockcroft-Gault, OU depuração de creatinina medida em 24 horas ≥50 mL/min.
• Os pacientes devem apresentar status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Expectativa de vida prevista ≥12 semanas
• Os pacientes devem ter vontade de aderir ao estudo e acompanhamento.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem estar dispostos a usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação neste estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo e, pelo menos, durante 3 meses após o último tratamento.
• As doentes do sexo feminino devem utilizar medidas contracetivas adequadas (ver Secção 3.3). Todos os métodos de contracepção (com exceção da abstinência total) devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por seu parceiro sexual para a relação sexual. Pacientes do sexo feminino não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem: - Pós- mulheres na menopausa definidas como com idade superior a 50 anos e amenorréicas por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos. - Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

Critério de exclusão

• Pacientes que foram tratados com a quimioterapia mais recente ou medicamentos em investigação ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) para inscrição e/ou que tenham Critério de Terminologia Comum de Eventos Adversos (CTCAE) v4 do National Cancer Institute (NCI). 03 Efeito colateral relacionado ao tratamento de Grau 1, com exceção de alopecia, não deve ser registrado. Para mais detalhes, consulte o seguinte link: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• Pacientes que receberam regimes de quimioterapia administrados continuamente ou semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia ou radioterapia paliativa/focal nas últimas 2 semanas ou qualquer outra radioterapia ou imunoterapia dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤21 dias após o início do medicamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Não é necessário esperar após a colocação de port-a-cath.
• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: - Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA) > Classe II (consulte o Apêndice C) - Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica - Angina instável ou angina de início recente - QTcF >470 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem pela fórmula de Fredericia.
• Pacientes com metástases leptomeníngeas
• Metástases cerebrais não tratadas previamente. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 3 semanas antes e não há evidência de progressão da doença no sistema nervoso central, sintomas neurológicos leves e nenhuma necessidade de terapia crônica com corticosteroides.
• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Condições concomitantes que, na opinião do investigador, prejudicariam a conformidade com o protocolo.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo.