Fase I open-label dosisescalatieonderzoek om de veiligheid en farmacokinetiek van AZD5312 te onderzoeken bij patiënten met androgeenreceptortumoren

Inclusiecriteria.

• De patiënt moet de aard van het onderzoek begrijpen en een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier overleggen voorafgaand aan de studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses. Als een patiënt weigert deel te nemen aan vrijwillig verkennend onderzoek en/of genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de patiënt en wordt hij/zij niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek.
• Deel A Dosisescalatie Patiënten moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van een solide tumor van lokaal gevorderde of gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), borst-, blaas-, eierstok-, maag- of speekselkanaalcarcinoom waarbij een androgeenreceptorroute een mogelijke factor kan zijn .

• Deel B dosisuitbreiding.

  • De patiënt moet de aard van het onderzoek begrijpen en een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier overleggen voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
  • Deel A Dosisescalatie Patiënten moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van een solide tumor van lokaal gevorderde of gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), borst-, blaas-, eierstok-, maag- of speekselkanaalcarcinoom waarbij een androgeenreceptorroute een mogelijke factor kan zijn .
  • Deel B Dosis Expansion Arm 1 en 2 patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd zijn van lokaal gevorderde of gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die op het moment van binnenkomst een progressieve ziekte hebben, aangetoond door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (meetbare ziekte) of door twee opeenvolgend stijgende Prostaat-specifiek antigeen (PSA)-waarden verkregen met een tussenpoos van ten minste één week. Arm 3 omvat niet-mCRPC-patiënten. De patiëntenpopulaties in de dosisuitbreidingsfase zijn als volgt:
• Arm 1 Prostaatkankerpatiënten met eerdere antihormonale therapie van de tweede generatie (voorbeelden: abirateron, enzalutamide, TAK 700) zonder respons (ziekteprogressie in ≤4 maanden of stabiele ziekte (SD) maar prostaatspecifiek antigeen (PSA)-niveau daalde niet ≥50%).
• Arm 2 Prostaatkankerpatiënten met aanvankelijke respons op antihormonale therapie van de tweede generatie (voorbeelden: abirateron, enzalutamide, TAK 700), maar later teruggevallen. Terugval van de ziekte zou worden gedefinieerd als progressieve ziekte op het moment van binnenkomst, aangetoond door ofwel Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (meetbare ziekte) of door twee opeenvolgende stijgende Prostaat-specifiek antigeen (PSA)-waarden verkregen gedurende ten minste één week deel. Als tijdens de escalatiefase klinisch relevante voordelen zijn vastgesteld in een niet-mCRPC-patiëntenpopulatie, kan een mogelijke derde uitbreidingsarm worden overwogen.
• Arm 3 Patiënten met een solide tumor van het niet-mCRPC-type, zoals lokaal gevorderde of gemetastaseerde borst-, blaas-, eierstok-, maag- of speekselkanaalcarcinomen.
• Leeftijd minimaal 18 jaar
• Adequate orgaansysteemfuncties, zoals hieronder uiteengezet - Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 X109/L - Bloedplaatjes ≥100 X109/L - Hemoglobine ≥9g/dL - aPTT ≤1,5 ​​x ULN - Totaal bilirubine ≤1,5 ​​mg/dL - Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 keer de bovengrens van normaal (ULN) als er geen leveraantasting is of ≤5 keer de ULN met leveraandoening. - Creatinine ≤1,5 ​​x ULN, OF berekende of gemeten creatinineklaring ≥50 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode, OF 24-uurs gemeten creatinineklaring in de urine ≥50 ml/min.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 vertonen.
• Voorspelde levensverwachting ≥12 weken
• Patiënten moeten bereid zijn om mee te werken aan het onderzoek en de follow-up.
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd dienen bereid te zijn om twee vormen van aanvaardbare anticonceptie te gebruiken, waaronder één barrièremethode, tijdens hun deelname aan dit onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren tijdens hun deelname aan het onderzoek en in ieder geval gedurende 3 maanden na de laatste behandeling.
• Vrouwelijke patiënten dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen (zie rubriek 3.3). Alle anticonceptiemethoden (met uitzondering van totale onthouding) moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door hun mannelijke seksuele partner voor geslachtsgemeenschap. Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding krijgen en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als ze zwanger kunnen worden of als ze bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening: vrouwen in de menopauze gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandeling. - Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar geen tubaligatie.

Uitsluitingscriteria

• Patiënten die zijn behandeld met de meest recente chemotherapie of geneesmiddelen voor onderzoek ≤21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voor inschrijving, en/of die National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) v4. 03 Graad 1 behandelingsgerelateerde bijwerking, met uitzondering van alopecia, mag niet worden opgenomen. Raadpleeg de volgende link voor meer informatie: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
• Patiënten die continu of wekelijks chemotherapie kregen met beperkte kans op vertraagde toxiciteit of palliatieve/focale radiotherapie in de afgelopen 2 weken of enige andere radiotherapie of immunotherapie binnen 3 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ≤21 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen. Wachten na port-a-cath-plaatsing is niet nodig.
• Een van de volgende cardiale criteria: - Congestief hartfalen (CHF) volgens classificatie van de New York Heart Association (NYHA) > Klasse II (zie bijlage C) - Cardiale ventriculaire aritmieën waarvoor anti-aritmische therapie nodig is - Instabiele angina pectoris of nieuw ontstane angina pectoris - QTcF >470 ms bij screening-elektrocardiogram (ECG) volgens de formule van Fredericia.
• Patiënten met leptomeningeale metastasen
• Niet eerder behandelde hersenmetastasen. Patiënten die bestraling of een operatie voor hersenmetastasen hebben ondergaan, komen in aanmerking als de therapie ten minste 3 weken eerder is voltooid en er geen bewijs is van progressie van de ziekte van het centrale zenuwstelsel, milde neurologische symptomen en geen noodzaak voor chronische corticosteroïdtherapie.
• Naar het oordeel van de onderzoeker, enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Gelijktijdige omstandigheden die naar de mening van de onderzoeker de naleving van het protocol in gevaar zouden brengen.
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.