Buněčná imunoterapie v léčbě pacientů s vysoce rizikovou akutní lymfoblastickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Patologický přehled City of Hope (COH) potvrzuje, že diagnostický materiál účastníka výzkumu je v souladu s anamnézou ALL s anamnézou recidivy/progrese/minimální reziduální nemoci (MRD) po předchozí léčbě; pozitivita CD19 musí být navíc zdokumentována v patologické zprávě; není však požadavkem, aby testování CD19 prováděl patolog COH; pacienti ve druhé kompletní remisi (CR2) nebo vyšší s anamnézou CD19+ ALL na předchozí biopsii kostní dřeně jsou také způsobilí pro studii
• Účastníci výzkumu s potvrzeným prvním nebo vyšším relapsem onemocnění morfologicky, cytogeneticky nebo molekulárně, nebo účastníci výzkumu s refrakterním nebo reziduálním onemocněním
• Minimální reziduální nemoc (MRD) bude v tomto protokolu definována přítomností maligních buněk 0,01 % nebo více pomocí průtokové cytometrie nebo analýzy polymerázové řetězové reakce (PCR) po dokončení počáteční remisní indukční terapie
• Účastníci s postižením centrálního nervového systému (CNS) leukémií (CNS2 a CNS3) mohou být po projednání se studijním týmem považováni za způsobilé.
• Stav výkonu podle Karnofsky (KPS) >= 70 %
• Očekávaná délka života >= 16 týdnů v době zápisu
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu šesti měsíců po trvání účasti ve studii; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Všichni účastníci výzkumu musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas

  • Poznámka: Pro účastníky výzkumu, kteří nemluví anglicky, lze použít krátký formulář souhlasu s certifikovaným tlumočníkem/překladatelem COH k provedení screeningu a leukaferézy, zatímco žádost o přeložený úplný souhlas bude zpracována; účastník výzkumu však smí přistoupit k lymfodepleci a infuzi T buněk pouze po podepsání přeloženého formuláře plného souhlasu
• KRITÉRIA SPECIFICKÁ PROTOKOL:
• Přehled patologie COH potvrzuje, že diagnostický materiál účastníka výzkumu je v souladu s ALL; pozitivita CD19 musí být navíc zdokumentována v patologické zprávě; není však požadavkem, aby testování CD19 prováděl patolog COH
• Těhotenský test s negativním sérem pro ženy ve fertilním věku
• Pokud účastník výzkumu podstoupil předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk (alloSCT) a zdokumentoval =< stupeň 2 reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), ale dárce podstupuje leukaferézu, může být účastník výzkumu považován za způsobilého k zápisu (podle uvážení hlavní řešitel studie [PI]) za předpokladu, že imunosupresiva mohou být zcela vysazena před lymfodeplecí
• Pokud má účastník výzkumu podstoupit leukaferézu, musí mít před léčbou vypočtenou clearance kreatininu >= 50 ml/min.

• Pokud má účastník výzkumu podstoupit leukaferézu, musí mít sérový bilirubin =< 2,0 mg/dl

  • Poznámka: V případě, že má účastník zvýšené hladiny jaterních enzymů, které mohou souviset se základním onemocněním, bude účastník stále považován za způsobilého

• Pokud má účastník výzkumu podstoupit leukaferézu, musí mít alaninaminotransferázu (ALT) a aspartátaminotransferázu (AST) =< 2,5násobek ústavní horní hranice normálu

  • Poznámka: V případě, že má pacient zvýšené hladiny jaterních enzymů, které mohou souviset se základním onemocněním, bude pacient stále považován za způsobilého
• Pokud má účastník výzkumu podstoupit leukaferézu, musí mít naměřenou ejekční frakci echokardiogramem nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA) > 45 % (do 6 týdnů od screeningu)
• ZPŮSOBILOST POKRAČOVAT VE SBĚRU PBMC
• Pokud účastník výzkumu podstupuje leukaferézu, musí mít odpovídající žilní vstup

• Pokud účastník výzkumu podstupuje leukaferézu, musí mu uplynout alespoň 2 týdny od podání poslední dávky imunosupresivních léků.

  • Výjimky:

    • Steroidy a inhibitory tyrozinkinázy jsou povoleny až 7 dní před leukaferézou
    • Účastník výzkumu nesmí v době leukaferézy užívat více než 5 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů
• Pokud účastník výzkumu podstupuje leukaferézu a účastník výzkumu podstoupil předchozí alloSCT, musí od alogenní transplantace kmenových buněk uplynout dva měsíce, aby mohl podstoupit odběr PBMC pro výrobu T buněk.

• Pokud účastník výzkumu podstupuje leukaferézu, poslední dávka předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo ozařování musí být alespoň 2 týdny před procedurou leukaferézy

  • Pravidlo výjimky: doba vymývání pro Hydrea je 48 hodin

• ZPŮSOBILOST PODstoupit LYMFODEPLECI:

  • Vezměte prosím na vědomí, že žádné z těchto kritérií neplatí pro dárce účastníka výzkumu, který podstupuje leukaferézu
• Absolutní počet leukemických výbuchů účastníka výzkumu nepřesahuje 10 000 buněk/ul
• Účastník výzkumu má uvolněný kryokonzervovaný produkt T buněk pro infuzi T buněk přibližně v den 0
• KPS >= 70 %
• Nehematologická toxicita související s předchozí léčbou se musí buď vrátit na =< stupeň 3, výchozí hodnota, nebo se musí považovat za nevratnou
• Účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním a používáním adekvátní metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 8 týdnů po infuzi T buněk
• Nevyžaduje doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci, saturace vzduchu v místnosti kyslíkem 90 % nebo vyšší
• Nevyžaduje presorickou podporu, žádné symptomatické srdeční arytmie, žádný akutní koronární syndrom nebo nekontrolovaná hypertenze
• Zachování funkce ledvin, sérový kreatinin se NEZVÝŠIL více než 2krát nad normální referenční rozmezí

• Celkový bilirubin =< 2,0 mg/dl

  • Poznámka: v případě, že má účastník zvýšené hladiny jaterních enzymů, které mohou souviset se základním onemocněním/progresí onemocnění, bude účastník stále považován za způsobilého

• ALT a AST = < 2,5násobek ústavní horní hranice normálu

  • Poznámka: v případě, že má účastník zvýšené hladiny jaterních enzymů, které mohou souviset se základním onemocněním/progresí onemocnění, bude účastník stále považován za způsobilého
• Účastníci výzkumu bez klinicky významné encefalopatie/nových fokálních deficitů
• Žádný klinický důkaz nekontrolovaného aktivního infekčního procesu

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI V DOBĚ INFUZE GENETICKY MODIFIKOVANÝCH T BUNĚK:

  • Vezměte prosím na vědomí, že žádné z těchto kritérií neplatí pro dárce účastníka výzkumu, který podstupuje leukaferézu
• Účastník výzkumu prodělal lymfodepleci
• Plicní: nevyžaduje doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci, saturace kyslíkem 90 % nebo vyšší na vzduchu v místnosti
• Kardiovaskulární: nevyžadující podporu tlaku, žádné symptomatické srdeční arytmie, žádný akutní koronární syndrom nebo nekontrolovaná hypertenze
• Renální funkce: zachování funkce ledvin, sérový kreatinin se NEZVÝŠIL více než 2krát nad normální referenční rozmezí

• Funkce jater: celkový bilirubin =< 2,0 mg/dl

  • Poznámka: v případě, že má účastník zvýšené hladiny jaterních enzymů, které mohou souviset se základním onemocněním/progresí onemocnění, bude účastník stále považován za způsobilého

• Jaterní funkce: ALT a AST =< 2,5násobek ústavní horní hranice normálu

  • Poznámka: v případě, že má účastník zvýšené hladiny jaterních enzymů, které mohou souviset se základním onemocněním/progresí onemocnění, bude účastník stále považován za způsobilého
• Účastník výzkumu bez klinicky významné encefalopatie/nových fokálních deficitů
• Infekční onemocnění: žádný klinický důkaz nekontrolovaného aktivního infekčního procesu

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PRO PODNIKÁNÍ VOLITELNÉ ABLACE T BUNĚK:

  • Vezměte prosím na vědomí, že žádné z těchto kritérií neplatí pro dárce účastníka výzkumu, který podstupuje leukaferézu
• Účastník výzkumu je naplánován na alloSCT
• Účastník výzkumu má v periferní krvi >= 1 % modifikovaných T buněk chimérickým antigenním receptorem (CAR).
• Plicní kritéria: nevyžaduje doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci, saturace kyslíkem 90 % nebo vyšší na vzduchu v místnosti
• Kardiovaskulární kritéria: nevyžaduje podporu tlaku, žádné symptomatické srdeční arytmie, žádný akutní koronární syndrom nebo nekontrolovaná hypertenze
• Kritéria funkce ledvin: zachování funkce ledvin, sérový kreatinin se NEZVÝŠIL více než 2krát nad normální referenční rozmezí

• Kritéria jaterních funkcí: celkový bilirubin = < 2,0 mg/dl

  • Poznámka: v případě, že má účastník zvýšené hladiny jaterních enzymů, které mohou souviset se základním onemocněním/progresí onemocnění, bude účastník stále považován za způsobilého
• Kritéria jaterních funkcí: AST a ALT =< 2,5násobek ústavní horní hranice normálu
• Neurologický: účastník výzkumu bez klinicky významné encefalopatie/nových fokálních deficitů
• Kritéria infekčních onemocnění: žádný klinický důkaz nekontrolovaného aktivního infekčního procesu

Kritéria vyloučení:

• Účastníci výzkumu s jakýmkoliv nekontrolovaným onemocněním včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, špatně kontrolovaného plicního onemocnění nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Účastníci výzkumu se známou aktivní hepatitidou B nebo C; účastníci výzkumu, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na základě testování provedeného do 4 týdnů od zařazení; účastníci výzkumu s jakýmikoli známkami nebo příznaky aktivní infekce, pozitivní hemokultury nebo radiologický důkaz infekcí

• Účastníci výzkumu, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky nebo souběžnou biologickou, chemoterapii nebo radiační terapii

  • Poznámka: Vezměte prosím na vědomí, že výše uvedené kritérium neplatí v době registrace, pokud dárce účastníka výzkumu podstupuje leukaferézu
• Účastníci výzkumu s přítomností jiné aktivní malignity; způsobilí jsou však účastníci výzkumu s anamnézou předchozí malignity léčeni s kurativním záměrem a v úplné remisi
• Těhotné a kojící ženy
• Neschopnost účastníka výzkumu porozumět základním prvkům protokolu a/nebo rizikům/výhodám účasti v této fázi I studie
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je nekontrolovaná záchvatová porucha, nedávná mrtvice, těžká poranění mozku, demence, cerebelární onemocnění nebo psychóza
• Jakékoli známé kontraindikace cyklofosfamidu, fludarabinu, etoposidu, cetuximabu nebo tocilizumabu

• Závislost na kortikosteroidech

  • Definováno jako dávky kortikosteroidů vyšší než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů
  • Poznámka: jsou povoleny topické a inhalační kortikosteroidy ve standardních dávkách a fyziologická náhrada u pacientů s nedostatečností nadledvin
  • Vezměte prosím na vědomí, že toto kritérium neplatí v době registrace, pokud dárce účastníka výzkumu podstupuje leukaferézu
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
• Subjekty, které podle názoru zkoušejícího nemusí být schopny splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti