Клеточная иммунотерапия в лечении пациентов с острым лимфобластным лейкозом высокого риска

Критерии включения:

• Обзор патологии City of Hope (COH) подтверждает, что диагностический материал участника исследования согласуется с историей ALL с историей рецидива / прогрессирования / минимальной остаточной болезни (MRD) после предшествующей терапии; кроме того, положительная реакция на CD19 должна быть задокументирована в патологоанатомическом отчете; однако не требуется, чтобы тест на CD19 выполнял патолог КОГ; пациенты во второй полной ремиссии (CR2) или выше с историей CD19+ ALL по данным предыдущей биопсии костного мозга также имеют право на участие в исследовании.
• Участники исследования с подтвержденным 1-м или более высоким рецидивом заболевания по морфологическим, цитогенетическим или молекулярным данным или участники исследования с рефрактерным или резидуальным заболеванием
• Минимальная остаточная болезнь (МОБ) будет определяться в этом протоколе наличием злокачественных клеток в количестве 0,01% или более с помощью проточной цитометрии или анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) по завершении начальной терапии индукции ремиссии.
• Участники с поражением центральной нервной системы (ЦНС) лейкемией (ЦНС2 и ЦНС3) могут считаться подходящими после обсуждения с исследовательской группой.
• Статус производительности Карновского (KPS) >= 70%
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 16 недель на момент регистрации
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение шести месяцев после продолжительности участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Все участники исследования должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие.

  • Примечание. Для участников исследования, которые не говорят по-английски, может быть использована краткая форма согласия с сертифицированным переводчиком COH для продолжения скрининга и лейкафереза, в то время как запрос на переведенное полное согласие обрабатывается; однако участнику исследования разрешается приступать к лимфодеплеции и инфузии Т-клеток только после подписания переведенной формы полного согласия.
• ПРОТОКОЛ-КОНКРЕТНЫЕ КРИТЕРИИ:
• Патологоанатомический обзор КОГ подтверждает, что диагностический материал участника исследования соответствует ВСЕМ; кроме того, положительная реакция на CD19 должна быть задокументирована в патологоанатомическом отчете; однако не требуется, чтобы тест на CD19 выполнял патолог КОГ.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста
• Если участнику исследования ранее была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток (аллоТСК) и у него зарегистрирована болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ) =< 2 степени, но донору проводится лейкаферез, участник исследования может считаться подходящим для включения (по усмотрению главный исследователь исследования [PI]) при условии, что иммунодепрессанты могут быть полностью снижены до лимфодеплеции
• Если участнику исследования предстоит пройти лейкаферез, расчетный клиренс креатинина перед лечением должен составлять >= 50 мл/мин.

• Если участнику исследования предстоит пройти лейкаферез, у него должен быть уровень билирубина в сыворотке крови =< 2,0 мг/дл.

  • Примечание: если у участника повышенный уровень ферментов печени, возможно, связанный с основным заболеванием, участник все равно будет считаться подходящим.

• Если участнику исследования предстоит пройти лейкаферез, у него должны быть уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) = < 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы

  • Примечание: если у пациента повышен уровень ферментов печени, возможно, связанный с основным заболеванием, пациент по-прежнему будет считаться подходящим.
• Если участнику исследования предстоит пройти лейкаферез, у него должна быть фракция выброса, измеренная с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA)> 45% (в течение 6 недель после скрининга).
• ПРАВО ДЛЯ ПРОДОЛЖЕНИЯ СБОРА PBMC
• Если участник исследования подвергается лейкаферезу, он должен иметь соответствующий венозный доступ.

• Если участник исследования подвергается лейкаферезу, ему должно быть не менее 2 недель после получения последней дозы иммунодепрессантов.

  • Исключения:

    • Стероиды и ингибиторы тирозинкиназы разрешены за 7 дней до лейкафереза.
    • Участник исследования не может принимать более 5 мг преднизона или эквивалентных доз других кортикостероидов во время лейкафереза.
• Если участник исследования подвергается лейкаферезу и участнику исследования ранее была проведена аллоСКТ, должно пройти два месяца с момента аллогенной трансплантации стволовых клеток для сбора РВМС для производства Т-клеток.

• Если участник исследования подвергается лейкаферезу, последняя доза предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или облучения должна быть введена не менее чем за 2 недели до процедуры лейкафереза.

  • Исключение: период вымывания Hydrea составляет 48 часов.

• ВОЗМОЖНОСТЬ ПОДВЕРГАТЬ ЛИМФОДЕПЛЕЦИИ:

  • Обратите внимание, что ни один из этих критериев не применим, если донор участника исследования подвергается лейкаферезу.
• Абсолютное количество лейкозных бластов у участника исследования не превышает 10 000 клеток/мкл.
• Участник исследования имеет высвобожденный криоконсервированный продукт Т-клеток для инфузии Т-клеток примерно на 0-й день.
• КПС >= 70%
• Негематологическая токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна либо вернуться к =< степени 3 исходного уровня, либо считаться необратимой.
• Участники с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 8 недель после инфузии Т-клеток.
• Не требует дополнительного кислорода или механической вентиляции, насыщение кислородом 90% или выше на комнатном воздухе
• Отсутствие необходимости прессорной поддержки, отсутствие симптоматических сердечных аритмий, острого коронарного синдрома или неконтролируемой артериальной гипертензии
• Сохранение функции почек, уровень креатинина в сыворотке НЕ увеличился более чем в 2 раза по сравнению с нормальным референтным диапазоном.

• Общий билирубин = < 2,0 мг/дл

  • Примечание: если у участника повышенный уровень ферментов печени, возможно, связанный с основным заболеванием/прогрессированием заболевания, участник все равно будет считаться подходящим.

• АЛТ и АСТ = < 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы

  • Примечание: если у участника повышенный уровень ферментов печени, возможно, связанный с основным заболеванием/прогрессированием заболевания, участник все равно будет считаться подходящим.
• Участники исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых дефицитов
• Отсутствие клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ВО ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ Т-КЛЕТОК:

  • Обратите внимание, что ни один из этих критериев не применим, если донор участника исследования подвергается лейкаферезу.
• Участник исследования перенес лимфодеплецию
• Легочная: не требуется дополнительный кислород или искусственная вентиляция легких, насыщение кислородом 90% или выше на комнатном воздухе
• Сердечно-сосудистые: не требуется прессорная поддержка, нет симптоматических сердечных аритмий, нет острого коронарного синдрома или неконтролируемой артериальной гипертензии.
• Функция почек: сохранение почечной функции, уровень креатинина в сыворотке НЕ увеличился более чем в 2 раза по сравнению с нормальным диапазоном.

• Функция печени: общий билирубин = < 2,0 мг/дл

  • Примечание: если у участника повышенный уровень ферментов печени, возможно, связанный с основным заболеванием/прогрессированием заболевания, участник все равно будет считаться подходящим.

• Функция печени: АЛТ и АСТ = < 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы

  • Примечание: если у участника повышенный уровень ферментов печени, возможно, связанный с основным заболеванием/прогрессированием заболевания, участник все равно будет считаться подходящим.
• Участник исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых дефицитов
• Инфекционные заболевания: нет клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ Т-КЛЕТОЧНОЙ АБЛЯЦИИ:

  • Обратите внимание, что ни один из этих критериев не применим, если донор участника исследования подвергается лейкаферезу.
• Участник исследования запланирован на аллоСКТ
• Участник исследования имеет >= 1% Т-клеток, модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR) в периферической крови.
• Легочные критерии: не требуется дополнительный кислород или искусственная вентиляция легких, насыщение кислородом 90% или выше на комнатном воздухе.
• Сердечно-сосудистые критерии: отсутствие необходимости прессорной поддержки, отсутствие симптоматических сердечных аритмий, отсутствие острого коронарного синдрома или неконтролируемой артериальной гипертензии.
• Критерии функции почек: сохранение функции почек, уровень креатинина в сыворотке НЕ увеличился более чем в 2 раза по сравнению с нормальным диапазоном.

• Критерии функции печени: общий билирубин = < 2,0 мг/дл.

  • Примечание: если у участника повышенный уровень ферментов печени, возможно, связанный с основным заболеванием/прогрессированием заболевания, участник все равно будет считаться подходящим.
• Критерии функции печени: АСТ и АЛТ = < 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы
• Неврологический: участник исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых дефицитов
• Критерии инфекционного заболевания: отсутствие клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса.

Критерий исключения:

• Участники исследования с любым неконтролируемым заболеванием, включая текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, плохо контролируемое заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Участники исследования с известной активной инфекцией гепатита В или С; участники исследования с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) на основании тестирования, проведенного в течение 4 недель после включения; участники исследования с любыми признаками или симптомами активной инфекции, положительными посевами крови или радиологическими признаками инфекций

• Участники исследования, получающие любые другие исследуемые агенты или сопутствующую биологическую, химиотерапию или лучевую терапию

  • Примечание. Обратите внимание, что указанный выше критерий неприменим на момент регистрации, если донор участника исследования подвергается лейкаферезу.
• Участники исследования с наличием других активных злокачественных новообразований; тем не менее, участники исследования с предшествующей злокачественной опухолью, пролеченной с лечебной целью и в полной ремиссии, имеют право на участие.
• Беременные и кормящие женщины
• Неспособность участника исследования понять основные элементы протокола и/или риски/преимущества участия в этой фазе I исследования
• История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как неконтролируемый судорожный синдром, недавний инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, мозжечковая болезнь или психоз
• Любые известные противопоказания к циклофосфамиду, флударабину, этопозиду, цетуксимабу или тоцилизумабу.

• Зависимость от кортикостероидов

  • Определяется как дозы кортикостероидов, превышающие 5 мг/день преднизолона или эквивалентные дозы других кортикостероидов.
  • Примечание: разрешены местные и ингаляционные кортикостероиды в стандартных дозах и физиологическая заместительная терапия для лиц с надпочечниковой недостаточностью.
  • Обратите внимание, что этот критерий неприменим на момент зачисления, если донор участника исследования подвергается лейкаферезу.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.