Inmunoterapia celular en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• La revisión patológica de City of Hope (COH) confirma que el material de diagnóstico del participante de la investigación es consistente con el historial de LLA con historial de recurrencia/progresión/enfermedad residual mínima (MRD) después de la terapia previa; adicionalmente, la positividad de CD19 debe documentarse en un informe de patología; sin embargo, no es un requisito que la prueba de CD19 sea realizada por un patólogo de COH; los pacientes en segunda remisión completa (CR2) o superior con antecedentes de LLA CD19+ en una biopsia previa de médula ósea también son elegibles para el estudio
• Participantes de investigación con primera recaída confirmada o superior de la enfermedad por morfología, citogenética o molecular, o participantes de investigación con enfermedad refractaria o residual
• La enfermedad residual mínima (MRD) se definirá en este protocolo por la presencia de células malignas al 0,01 % o más mediante análisis de citometría de flujo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) al finalizar la terapia de inducción de remisión inicial
• Los participantes con afectación del sistema nervioso central (SNC) por leucemia (CNS2 y CNS3) pueden ser considerados elegibles después de discutirlo con el equipo del estudio.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) de >= 70 %
• Esperanza de vida >= 16 semanas al momento de la inscripción
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los seis meses posteriores a la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato

• Todos los participantes de la investigación deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

  • Nota: Para los participantes de la investigación que no hablan inglés, se puede usar un formulario de consentimiento breve con un intérprete/traductor certificado de COH para proceder con la evaluación y la leucoaféresis, mientras se procesa la solicitud de un consentimiento completo traducido; sin embargo, el participante de la investigación puede continuar con la infusión de células T y el agotamiento de los linfocitos solo después de firmar el formulario de consentimiento completo traducido.
• CRITERIOS ESPECÍFICOS DEL PROTOCOLO:
• La revisión de patología de COH confirma que el material de diagnóstico del participante de la investigación es consistente con ALL; adicionalmente, la positividad de CD19 debe documentarse en un informe de patología; sin embargo, no es un requisito que la prueba de CD19 sea realizada por un patólogo de COH
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil
• Si un participante de la investigación se ha sometido previamente a un alotrasplante de células madre (aloSCT) y ha documentado una enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de grado 2 =< pero el donante se somete a leucaféresis, el participante de la investigación puede ser considerado elegible para la inscripción (a discreción de el investigador principal del estudio [PI]) siempre que los inmunosupresores puedan reducirse por completo antes del agotamiento de los linfocitos
• Si el participante de la investigación se va a someter a leucaféresis, debe tener un aclaramiento de creatinina calculado antes del tratamiento de >= 50 ml/minuto.

• Si el participante de la investigación va a someterse a leucaféresis, debe tener una bilirrubina sérica =< 2,0 mg/dl

  • Nota: en caso de que un participante tenga niveles elevados de enzimas hepáticas posiblemente relacionados con una enfermedad subyacente, el participante seguirá siendo considerado elegible

• Si el participante de la investigación va a someterse a leucaféresis, debe tener alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 veces los límites superiores institucionales de normalidad

  • Nota: en caso de que un paciente tenga niveles elevados de enzimas hepáticas posiblemente relacionados con una enfermedad subyacente, el paciente seguirá siendo elegible
• Si el participante de la investigación se va a someter a leucaféresis, debe tener una fracción de eyección medida por ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA) > 45 % (dentro de las 6 semanas anteriores al momento de la selección)
• ELEGIBILIDAD PARA PROCEDER CON LA RECOLECCIÓN DE PBMC
• Si el participante de la investigación se somete a leucoaféresis, debe tener un acceso venoso adecuado.

• Si el participante de la investigación se está sometiendo a leucaféresis, debe tener al menos 2 semanas de haber recibido la última dosis de medicamentos inmunosupresores.

  • Excepciones:

    • Los esteroides y los inhibidores de la tirosina quinasa están permitidos hasta 7 días antes de la leucoaféresis.
    • El participante de la investigación no puede estar tomando más de 5 mg de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides en el momento de la leucaféresis
• Si el participante de la investigación se somete a leucaféresis y se ha sometido a un alloSCT previo, deben haber transcurrido dos meses desde el trasplante alogénico de células madre para someterse a la recolección de PBMC para la fabricación de células T.

• Si el participante de la investigación se somete a leucoféresis, la última dosis de quimioterapia, inmunoterapia o radiación previa debe ser de al menos 2 semanas antes del procedimiento de leucoféresis.

  • Regla de excepción: el período de lavado de Hydrea es de 48 horas

• ELEGIBILIDAD PARA SOMETERSE A LINFODEPLECIMIENTO:

  • Tenga en cuenta que ninguno de estos criterios es aplicable si el donante del participante de la investigación se somete a leucaféresis.
• El recuento absoluto de blastos leucémicos del participante de la investigación no supera las 10 000 células/uL
• El participante de la investigación tiene un producto de células T criopreservadas liberado para la infusión de células T aproximadamente el día 0
• KPS >= 70%
• La toxicidad no hematológica relacionada con la terapia anterior debe haber regresado a =< grado 3, al inicio o considerarse irreversible
• Los participantes con potencial reproductivo deben aceptar usar y utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento y durante al menos 8 semanas después de la infusión de células T.
• No requiere oxígeno suplementario o ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 90 % o más en el aire de la habitación
• Sin necesidad de soporte presor, sin arritmias cardíacas sintomáticas, sin síndrome coronario agudo o hipertensión no controlada
• Preservación de la función renal, la creatinina sérica NO aumentó más de 2 veces por encima del rango de referencia normal

• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL

  • Nota: en caso de que un participante tenga niveles elevados de enzimas hepáticas posiblemente relacionados con una enfermedad subyacente/progresión de la enfermedad, el participante aún se considerará elegible

• ALT y AST = < 2,5 veces los límites superiores institucionales de la normalidad

  • Nota: en caso de que un participante tenga niveles elevados de enzimas hepáticas posiblemente relacionados con una enfermedad subyacente/progresión de la enfermedad, el participante aún se considerará elegible
• Participantes de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
• Sin evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD AL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CÉLULAS T MODIFICADAS GENÉTICAMENTE:

  • Tenga en cuenta que ninguno de estos criterios es aplicable si el donante del participante de la investigación se somete a leucaféresis.
• El participante de la investigación ha sufrido depleción de linfocitos
• Pulmonar: no requiere oxígeno suplementario ni ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 90 % o superior con aire ambiente
• Cardiovascular: sin necesidad de soporte presor, sin arritmias cardíacas sintomáticas, sin síndrome coronario agudo o hipertensión no controlada
• Función renal: preservación de la función renal, la creatinina sérica NO aumentó más de 2 veces por encima del rango de referencia normal

• Función hepática: bilirrubina total =< 2,0 mg/dL

  • Nota: en caso de que un participante tenga niveles elevados de enzimas hepáticas posiblemente relacionados con una enfermedad subyacente/progresión de la enfermedad, el participante aún se considerará elegible

• Función hepática: ALT y AST = < 2,5 veces los límites institucionales superiores de la normalidad

  • Nota: en caso de que un participante tenga niveles elevados de enzimas hepáticas posiblemente relacionados con una enfermedad subyacente/progresión de la enfermedad, el participante aún se considerará elegible
• Participante de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
• Enfermedades infecciosas: sin evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA SOMETERSE A LA ABLACIÓN DE CÉLULAS T OPCIONAL:

  • Tenga en cuenta que ninguno de estos criterios es aplicable si el donante del participante de la investigación se somete a leucaféresis.
• El participante de la investigación está programado para un alloSCT
• El participante de la investigación tiene >= 1 % de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR) en la sangre periférica
• Criterios pulmonares: no requiere oxígeno suplementario o ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 90% o más con aire ambiente
• Criterios cardiovasculares: no requerir soporte presor, no arritmias cardíacas sintomáticas, no síndrome coronario agudo o hipertensión no controlada
• Criterios de función renal: preservación de la función renal, la creatinina sérica NO aumentó más de 2 veces por encima del rango de referencia normal

• Criterios de función hepática: bilirrubina total =< 2,0 mg/dL

  • Nota: en caso de que un participante tenga niveles elevados de enzimas hepáticas posiblemente relacionados con una enfermedad subyacente/progresión de la enfermedad, el participante aún se considerará elegible
• Criterios de función hepática: AST y ALT = < 2,5 veces los límites institucionales superiores de la normalidad
• Neurológico: participante de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
• Criterios de enfermedades infecciosas: sin evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado

Criterio de exclusión:

• Participantes de la investigación con cualquier enfermedad no controlada, incluida infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar mal controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Participantes de la investigación con infección activa conocida por hepatitis B o C; participantes de investigación que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) según las pruebas realizadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción; participantes de la investigación con cualquier signo o síntoma de infección activa, hemocultivos positivos o evidencia radiológica de infecciones

• Participantes de la investigación que reciben cualquier otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes

  • Nota: tenga en cuenta que el criterio anterior no es aplicable en el momento de la inscripción si el donante del participante de la investigación se está sometiendo a leucaféresis.
• Participantes de la investigación con presencia de otra malignidad activa; sin embargo, los participantes de la investigación con antecedentes de neoplasias malignas previas tratadas con intención curativa y en remisión completa son elegibles
• Mujeres embarazadas y lactantes
• Incapacidad del participante de la investigación para comprender los elementos básicos del protocolo y/o los riesgos/beneficios de participar en este estudio de fase I
• Antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como trastorno convulsivo no controlado, accidente cerebrovascular reciente, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad cerebelosa o psicosis.
• Cualquier contraindicación conocida para ciclofosfamida, fludarabina, etopósido, cetuximab o tocilizumab

• Dependencia de corticoides

  • Definido como dosis de corticosteroides superiores a 5 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides
  • Nota: se permiten corticosteroides tópicos e inhalados en dosis estándar y reemplazo fisiológico para sujetos con insuficiencia suprarrenal
  • Tenga en cuenta que este criterio no es aplicable en el momento de la inscripción si el donante del participante de la investigación se está sometiendo a leucaféresis.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora sistémica
• Sujetos que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.