Cellulaire immunotherapie bij de behandeling van patiënten met acute lymfoblastische leukemie met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• City of Hope (COH) pathologieonderzoek bevestigt dat het diagnostische materiaal van de onderzoeksdeelnemer consistent is met de geschiedenis van ALL met een geschiedenis van recidief/progressie/minimale residuele ziekte (MRD) na eerdere therapie; bovendien moet CD19-positiviteit worden gedocumenteerd in een pathologierapport; het is echter geen vereiste dat de CD19-test wordt uitgevoerd door een COH-patholoog; patiënten in tweede volledige remissie (CR2) of hoger met een voorgeschiedenis van CD19+ ALL bij eerdere beenmergbiopsie komen ook in aanmerking voor de studie
• Onderzoeksdeelnemers met bevestigde 1e of hogere terugval van ziekte door morfologie, cytogenetica of moleculair, of onderzoeksdeelnemers met refractaire of residuele ziekte
• Minimale residuele ziekte (MRD) wordt in dit protocol gedefinieerd door de aanwezigheid van kwaadaardige cellen bij 0,01% of meer door flowcytometrie of polymerasekettingreactie (PCR)-analyse bij de voltooiing van de initiële remissie-inductietherapie
• Deelnemers met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door leukemie (CNS2 en CNS3) kunnen in aanmerking komen na besprekingen met het onderzoeksteam.
• Karnofsky prestatiestatus (KPS) van >= 70%
• Levensverwachting >= 16 weken bij inschrijving
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende zes maanden na deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

• Alle onderzoeksdeelnemers moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen

  • Opmerking: voor onderzoeksdeelnemers die geen Engels spreken, kan een korte vorm van toestemming worden gebruikt met een COH-gecertificeerde tolk/vertaler om door te gaan met screening en leukaferese, terwijl het verzoek om een ​​vertaalde volledige toestemming wordt verwerkt; de onderzoeksdeelnemer mag echter alleen doorgaan met lymfodepletie en T-celinfusie nadat het vertaalde volledige toestemmingsformulier is ondertekend
• PROTOCOLSPECIFIEKE CRITERIA:
• COH-pathologiebeoordeling bevestigt dat het diagnostische materiaal van de onderzoeksdeelnemer consistent is met ALL; bovendien moet CD19-positiviteit worden gedocumenteerd in een pathologierapport; het is echter geen vereiste dat de CD19-test wordt uitgevoerd door een COH-patholoog
• Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Als een onderzoeksdeelnemer eerder een allogene stamceltransplantatie (alloSCT) heeft ondergaan en =< graad 2 graft-versus-host-ziekte (GVHD) heeft gedocumenteerd, maar de donor ondergaat leukaferese, kan de onderzoeksdeelnemer in aanmerking komen voor inschrijving (naar goeddunken van de hoofdonderzoeker [PI]) op voorwaarde dat immunosuppressiva volledig kunnen worden afgebouwd voorafgaand aan lymfodepletie
• Als de onderzoeksdeelnemer leukaferese moet ondergaan, moet hij/zij een voor de behandeling berekende creatinineklaring hebben van >= 50 ml/minuut

• Als de onderzoeksdeelnemer leukaferese moet ondergaan, moet hij/zij een serumbilirubine = < 2,0 mg/dl hebben

  • Opmerking: in het geval dat een deelnemer verhoogde niveaus van leverenzymen heeft die mogelijk verband houden met een onderliggende ziekte, komt de deelnemer nog steeds in aanmerking

• Als de onderzoeksdeelnemer leukaferese moet ondergaan, moet hij/zij alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) hebben =< 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal

  • Opmerking: als een patiënt verhoogde niveaus van leverenzymen heeft die mogelijk verband houden met een onderliggende ziekte, komt de patiënt nog steeds in aanmerking
• Als de onderzoeksdeelnemer leukaferese moet ondergaan, moet hij / zij een ejectiefractie laten meten door middel van een echocardiogram of multigated acquisitiescan (MUGA)> 45% (binnen 6 weken na screening)
• IN AANMERKING KOMEN OM DOOR TE GAAN MET PBMC-INHALING
• Als de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat, moet hij/zij een geschikte veneuze toegang hebben

• Als de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat, moet het ten minste 2 weken duren voordat hij/zij de laatste dosis immunosuppressieve medicatie heeft gekregen

  • Uitzonderingen:

    • Steroïden en tyrosinekinaseremmers zijn toegestaan ​​tot 7 dagen voorafgaand aan leukaferese
    • Onderzoeksdeelnemer mag op het moment van leukaferese niet meer dan 5 mg prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden gebruiken
• Als onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat en de onderzoeksdeelnemer eerder alloSCT heeft ondergaan, moeten er twee maanden zijn verstreken sinds allogene stamceltransplantatie om PBMC-verzameling voor T-celproductie te ondergaan

• Als onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat, moet de laatste dosis voorafgaande chemotherapie, immunotherapie of bestraling minimaal 2 weken vóór de leukaferese-procedure zijn

  • Uitzonderingsregel: de uitwasperiode voor Hydrea is 48 uur

• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMHODEPLETIE:

  • Houd er rekening mee dat geen van deze criteria van toepassing is als de donor van de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat
• Het absolute aantal leukemische blasten van de onderzoeksdeelnemer is niet hoger dan 10.000 cellen/uL
• Onderzoeksdeelnemer heeft op ongeveer dag 0 een vrijgegeven gecryopreserveerd T-celproduct voor T-celinfusie
• KPS >= 70%
• Niet-hematologische toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie moet zijn teruggekeerd naar =< graad 3, baseline, of als onomkeerbaar worden beschouwd
• Reproducerende deelnemers moeten ermee instemmen om tijdens de behandeling en gedurende ten minste 8 weken na T-celinfusie een adequate anticonceptiemethode te gebruiken en te gebruiken
• Geen extra zuurstof of mechanische ventilatie nodig, zuurstofverzadiging 90% of hoger op kamerlucht
• Geen pressorondersteuning nodig, geen symptomatische hartritmestoornissen, geen acuut coronair syndroom of ongecontroleerde hypertensie
• Behoud van nierfunctie, serumcreatinine steeg NIET met meer dan 2 maal boven het normale referentiebereik

• Totaal bilirubine =< 2,0 mg/dL

  • Opmerking: in het geval dat een deelnemer verhoogde niveaus van leverenzymen heeft die mogelijk verband houden met de onderliggende ziekte/ziekteprogressie, wordt de deelnemer nog steeds geacht in aanmerking te komen

• ALT en AST =< 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal

  • Opmerking: in het geval dat een deelnemer verhoogde niveaus van leverenzymen heeft die mogelijk verband houden met de onderliggende ziekte/ziekteprogressie, wordt de deelnemer nog steeds geacht in aanmerking te komen
• Onderzoeksdeelnemers zonder klinisch significante encefalopathie/nieuwe focale stoornissen
• Geen klinisch bewijs van ongecontroleerd actief infectieus proces

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA OP HET MOMENT VAN INFUSIE VAN GENETISCH GEMODIFICEERDE T-CELLEN:

  • Houd er rekening mee dat geen van deze criteria van toepassing is als de donor van de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat
• Onderzoeksdeelnemer heeft lymfodepletie ondergaan
• Pulmonair: geen aanvullende zuurstof of mechanische ventilatie vereist, zuurstofverzadiging 90% of hoger op kamerlucht
• Cardiovasculair: geen pressorondersteuning nodig, geen symptomatische hartritmestoornissen, geen acuut coronair syndroom of ongecontroleerde hypertensie
• Nierfunctie: behoud van de nierfunctie, serumcreatinine nam NIET meer dan 2 keer toe boven het normale referentiebereik

• Leverfunctie: totaal bilirubine =< 2,0 mg/dL

  • Opmerking: in het geval dat een deelnemer verhoogde niveaus van leverenzymen heeft die mogelijk verband houden met de onderliggende ziekte/ziekteprogressie, wordt de deelnemer nog steeds geacht in aanmerking te komen

• Leverfunctie: ALT en AST =< 2,5 maal de institutionele bovengrens van normaal

  • Opmerking: in het geval dat een deelnemer verhoogde niveaus van leverenzymen heeft die mogelijk verband houden met de onderliggende ziekte/ziekteprogressie, wordt de deelnemer nog steeds geacht in aanmerking te komen
• Onderzoeksdeelnemer zonder klinisch significante encefalopathie/nieuwe focale stoornissen
• Infectieziekten: geen klinisch bewijs van een ongecontroleerd actief infectieus proces

• IN AANMERKING KOMENDE CRITERIA VOOR OPTIONELE T-CELLABLATIE:

  • Houd er rekening mee dat geen van deze criteria van toepassing is als de donor van de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat
• Onderzoeksdeelnemer is ingepland voor een alloSCT
• Onderzoeksdeelnemer heeft >= 1% chimere antigeenreceptor (CAR) gemodificeerde T-cellen in het perifere bloed
• Pulmonale criteria: geen aanvullende zuurstof of mechanische ventilatie vereist, zuurstofverzadiging 90% of hoger op kamerlucht
• Cardiovasculaire criteria: geen pressorondersteuning nodig, geen symptomatische hartritmestoornissen, geen acuut coronair syndroom of ongecontroleerde hypertensie
• Nierfunctiecriteria: behoud van de nierfunctie, serumcreatinine nam NIET meer dan 2 keer toe boven het normale referentiebereik

• Leverfunctiecriteria: totaal bilirubine =< 2,0 mg/dL

  • Opmerking: in het geval dat een deelnemer verhoogde niveaus van leverenzymen heeft die mogelijk verband houden met de onderliggende ziekte/ziekteprogressie, wordt de deelnemer nog steeds geacht in aanmerking te komen
• Leverfunctiecriteria: AST en ALT =< 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal
• Neurologisch: onderzoeksdeelnemer zonder klinisch significante encefalopathie/nieuwe focale stoornissen
• Criteria voor infectieziekten: geen klinisch bewijs van een ongecontroleerd actief infectieus proces

Uitsluitingscriteria:

• Onderzoeksdeelnemers met een ongecontroleerde ziekte, waaronder aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, slecht gecontroleerde longziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Onderzoeksdeelnemers met bekende actieve hepatitis B- of C-infectie; onderzoeksdeelnemers die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) op basis van tests die binnen 4 weken na inschrijving zijn uitgevoerd; onderzoeksdeelnemers met tekenen of symptomen van actieve infectie, positieve bloedkweken of radiologisch bewijs van infecties

• Onderzoeksdeelnemers die andere onderzoeksagentia of gelijktijdige biologische therapie, chemotherapie of bestraling krijgen

  • Opmerking: houd er rekening mee dat het bovenstaande criterium niet van toepassing is op het moment van inschrijving als de donor van de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat
• Onderzoeksdeelnemers met aanwezigheid van andere actieve maligniteit; onderzoeksdeelnemers met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten die met curatieve bedoeling en in volledige remissie zijn behandeld, komen echter in aanmerking
• Zwangere en zogende vrouwen
• Onvermogen van onderzoeksdeelnemer om de basiselementen van het protocol en/of de risico's/voordelen van deelname aan deze fase I-studie te begrijpen
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals ongecontroleerde toevallen, recente beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, cerebellaire ziekte of psychose
• Alle bekende contra-indicaties voor cyclofosfamide, fludarabine, etoposide, cetuximab of tocilizumab

• Afhankelijkheid van corticosteroïden

  • Gedefinieerd als doses corticosteroïden van meer dan 5 mg/dag prednison of equivalente doses andere corticosteroïden
  • Opmerking: lokale en inhalatiecorticosteroïden in standaarddoses en fysiologische vervanging voor personen met bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan
  • Houd er rekening mee dat dit criterium niet van toepassing is op het moment van inschrijving als de donor van de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat
• Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist
• Proefpersonen die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek