Zelluläre Immuntherapie bei der Behandlung von Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• City of Hope (COH)-Pathologieüberprüfung bestätigt, dass das diagnostische Material des Forschungsteilnehmers mit der Anamnese von ALL mit Anamnese von Rezidiv/Progression/minimaler Resterkrankung (MRD) nach vorheriger Therapie übereinstimmt; zusätzlich muss die CD19-Positivität in einem Pathologiebericht dokumentiert werden; es ist jedoch nicht erforderlich, dass der CD19-Test von einem COH-Pathologen durchgeführt wird; Patienten in zweiter vollständiger Remission (CR2) oder höher mit CD19+ ALL in der Anamnese bei vorangegangener Knochenmarkbiopsie sind ebenfalls für die Studie geeignet
• Forschungsteilnehmer mit bestätigtem 1. oder höherem Krankheitsrückfall durch Morphologie, Zytogenetik oder Molekular, oder Forschungsteilnehmer mit refraktärer oder Resterkrankung
• Minimale Resterkrankung (MRD) wird in diesem Protokoll durch das Vorhandensein maligner Zellen zu 0,01 % oder mehr durch Durchflusszytometrie oder Polymerase-Kettenreaktionsanalyse (PCR) nach Abschluss der anfänglichen Remissionsinduktionstherapie definiert
• Teilnehmer mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Leukämie (CNS2 und CNS3) können nach Gesprächen mit dem Studienteam als geeignet angesehen werden.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von >= 70 %
• Lebenserwartung >= 16 Wochen zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für sechs Monate nach der Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

• Alle Forschungsteilnehmer müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

  • Hinweis: Für Forschungsteilnehmer, die kein Englisch sprechen, kann eine Kurzform der Einwilligung mit einem COH-zertifizierten Dolmetscher/Übersetzer verwendet werden, um mit dem Screening und der Leukapherese fortzufahren, während der Antrag auf eine übersetzte vollständige Einwilligung bearbeitet wird; Der Forschungsteilnehmer darf jedoch erst nach Unterzeichnung der übersetzten vollständigen Einwilligungserklärung mit der Lymphodepletion und der T-Zell-Infusion fortfahren
• PROTOKOLLSPEZIFISCHE KRITERIEN:
• Die Überprüfung der COH-Pathologie bestätigt, dass das diagnostische Material des Forschungsteilnehmers mit ALL übereinstimmt; zusätzlich muss die CD19-Positivität in einem Pathologiebericht dokumentiert werden; Es ist jedoch nicht erforderlich, dass der CD19-Test von einem COH-Pathologen durchgeführt wird
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
• Wenn sich ein Forschungsteilnehmer zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) unterzogen und eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) = < Grad 2 dokumentiert hat, der Spender sich jedoch einer Leukapherese unterzieht, kann der Forschungsteilnehmer als für die Einschreibung geeignet angesehen werden (nach Ermessen von Studienleiter [PI]), vorausgesetzt, dass Immunsuppressiva vor der Lymphodepletion vollständig ausgeschlichen werden können
• Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterziehen soll, muss er/sie eine vor der Behandlung berechnete Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/Minute haben

• Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterziehen soll, muss er/sie ein Serum-Bilirubin = < 2,0 mg/dl haben

  • Hinweis: Für den Fall, dass ein Teilnehmer erhöhte Leberenzymwerte aufweist, die möglicherweise mit der zugrunde liegenden Krankheit zusammenhängen, wird der Teilnehmer dennoch als teilnahmeberechtigt angesehen

• Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterziehen soll, muss er/sie Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5-mal die institutionellen Obergrenzen des Normalwerts haben

  • Hinweis: Für den Fall, dass ein Patient erhöhte Leberenzymwerte aufweist, die möglicherweise mit der zugrunde liegenden Krankheit zusammenhängen, wird der Patient dennoch als förderfähig betrachtet
• Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterziehen soll, muss er / sie eine Ejektionsfraktion haben, die durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) > 45 % (innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening) gemessen wurde.
• BERECHTIGUNG, MIT DER PBMC-SAMMLUNG FORTZUFAHREN
• Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterzieht, muss er/sie über einen geeigneten venösen Zugang verfügen

• Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterzieht, muss es mindestens 2 Wochen dauern, bis er die letzte Dosis immunsuppressiver Medikamente erhalten hat

  • Ausnahmen:

    • Steroide und Tyrosinkinasehemmer sind bis zu 7 Tage vor der Leukapherese erlaubt
    • Der Forschungsteilnehmer darf zum Zeitpunkt der Leukapherese nicht mehr als 5 mg Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide einnehmen
• Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterzieht und der Forschungsteilnehmer sich zuvor einer alloSCT unterzogen hat, müssen seit der allogenen Stammzelltransplantation zwei Monate vergangen sein, um sich einer PBMC-Sammlung für die T-Zellherstellung zu unterziehen

• Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterzieht, muss die letzte Dosis einer vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie oder Bestrahlung mindestens 2 Wochen vor dem Leukaphereseverfahren erfolgen

  • Ausnahmeregel: Die Auswaschzeit für Hydrea beträgt 48 Stunden

• BERECHTIGUNG ZUR LYMPHODEPLETION:

  • Bitte beachten Sie, dass keines dieser Kriterien zutrifft, wenn sich der Spender des Forschungsteilnehmers einer Leukapherese unterzieht
• Die absolute Leukämie-Blastenzahl des Forschungsteilnehmers übersteigt 10.000 Zellen/µl nicht
• Der Forschungsteilnehmer hat ungefähr am Tag 0 ein freigegebenes kryokonserviertes T-Zellprodukt für die T-Zellinfusion
• KPS >= 70 %
• Nicht-hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie muss entweder auf =< Grad 3, Ausgangswert, zurückgekehrt sein oder als irreversibel gelten
• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Behandlung und für mindestens 8 Wochen nach der T-Zell-Infusion eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und anzuwenden
• Kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder mechanischer Beatmung, Sauerstoffsättigung 90 % oder höher in der Raumluft
• Keine pressorische Unterstützung erforderlich, keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen, kein akutes Koronarsyndrom oder unkontrollierter Bluthochdruck
• Erhaltung der Nierenfunktion, Serum-Kreatinin stieg NICHT um mehr als das 2-fache über den normalen Referenzbereich

• Gesamtbilirubin = < 2,0 mg/dL

  • Hinweis: Für den Fall, dass ein Teilnehmer erhöhte Leberenzymwerte aufweist, die möglicherweise mit der zugrunde liegenden Krankheit/dem Fortschreiten der Krankheit zusammenhängen, wird der Teilnehmer dennoch als teilnahmeberechtigt angesehen

• ALT und AST = < 2,5-mal die institutionellen Obergrenzen des Normalwerts

  • Hinweis: Für den Fall, dass ein Teilnehmer erhöhte Leberenzymwerte aufweist, die möglicherweise mit der zugrunde liegenden Krankheit/dem Fortschreiten der Krankheit zusammenhängen, wird der Teilnehmer dennoch als teilnahmeberechtigt angesehen
• Forschungsteilnehmer ohne klinisch signifikante Enzephalopathie/neue fokale Defizite
• Kein klinischer Hinweis auf einen unkontrollierten aktiven Infektionsprozess

• ZULASSUNGSKRITERIEN ZUM ZEITPUNKT DER INFUSION VON GENETISCH VERÄNDERTEN T-ZELLEN:

  • Bitte beachten Sie, dass keines dieser Kriterien zutrifft, wenn sich der Spender des Forschungsteilnehmers einer Leukapherese unterzieht
• Der Forschungsteilnehmer hat sich einer Lymphödepletion unterzogen
• Pulmonal: kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder mechanischer Beatmung, Sauerstoffsättigung 90 % oder höher in der Raumluft
• Herz-Kreislauf: Benötigt keine pressorische Unterstützung, keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen, kein akutes Koronarsyndrom oder unkontrollierter Bluthochdruck
• Nierenfunktion: Erhalt der Nierenfunktion, Serum-Kreatinin stieg NICHT um mehr als das 2-fache über den normalen Referenzbereich

• Leberfunktion: Gesamtbilirubin = < 2,0 mg/dL

  • Hinweis: Für den Fall, dass ein Teilnehmer erhöhte Leberenzymwerte aufweist, die möglicherweise mit der zugrunde liegenden Krankheit/dem Fortschreiten der Krankheit zusammenhängen, wird der Teilnehmer dennoch als teilnahmeberechtigt angesehen

• Leberfunktion: ALT und AST = < 2,5-fache der institutionellen Obergrenzen des Normalwerts

  • Hinweis: Für den Fall, dass ein Teilnehmer erhöhte Leberenzymwerte aufweist, die möglicherweise mit der zugrunde liegenden Krankheit/dem Fortschreiten der Krankheit zusammenhängen, wird der Teilnehmer dennoch als teilnahmeberechtigt angesehen
• Forschungsteilnehmer ohne klinisch signifikante Enzephalopathie/neue fokale Defizite
• Infektionskrankheiten: kein klinischer Nachweis eines unkontrollierten aktiven Infektionsprozesses

• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR EINE OPTIONALE T-ZELL-ABLATION:

  • Bitte beachten Sie, dass keines dieser Kriterien zutrifft, wenn sich der Spender des Forschungsteilnehmers einer Leukapherese unterzieht
• Der Forschungsteilnehmer ist für eine alloSCT vorgesehen
• Der Forschungsteilnehmer hat >= 1 % chimären Antigenrezeptor (CAR) modifizierte T-Zellen im peripheren Blut
• Lungenkriterien: kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder mechanischer Beatmung, Sauerstoffsättigung 90 % oder höher in der Raumluft
• Kardiovaskuläre Kriterien: keine pressorische Unterstützung erforderlich, keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen, kein akutes Koronarsyndrom oder unkontrollierter Bluthochdruck
• Nierenfunktionskriterien: Erhalt der Nierenfunktion, Serum-Kreatinin stieg NICHT um mehr als das 2-fache über den normalen Referenzbereich

• Leberfunktionskriterien: Gesamtbilirubin = < 2,0 mg/dL

  • Hinweis: Für den Fall, dass ein Teilnehmer erhöhte Leberenzymwerte aufweist, die möglicherweise mit der zugrunde liegenden Krankheit/dem Fortschreiten der Krankheit zusammenhängen, wird der Teilnehmer dennoch als teilnahmeberechtigt angesehen
• Leberfunktionskriterien: AST und ALT =< 2,5-fache der institutionellen Obergrenzen des Normalwerts
• Neurologisch: Forschungsteilnehmer ohne klinisch signifikante Enzephalopathie/neue fokale Defizite
• Kriterien für Infektionskrankheiten: kein klinischer Nachweis eines unkontrollierten aktiven Infektionsprozesses

Ausschlusskriterien:

• Forschungsteilnehmer mit einer unkontrollierten Krankheit, einschließlich anhaltender oder aktiver Infektion, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schlecht kontrollierter Lungenerkrankung oder psychiatrischer Erkrankung/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Forschungsteilnehmer mit bekannter aktiver Hepatitis B- oder C-Infektion; Forschungsteilnehmer, die auf der Grundlage von Tests, die innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung durchgeführt wurden, positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden; Forschungsteilnehmer mit Anzeichen oder Symptomen einer aktiven Infektion, positiven Blutkulturen oder radiologischen Anzeichen von Infektionen

• Forschungsteilnehmer, die andere Prüfsubstanzen oder gleichzeitig eine biologische, Chemo- oder Strahlentherapie erhalten

  • Hinweis: Bitte beachten Sie, dass das obige Kriterium zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht anwendbar ist, wenn sich der Spender des Forschungsteilnehmers einer Leukapherese unterzieht
• Forschungsteilnehmer mit Vorhandensein anderer aktiver Malignität; Teilnahmeberechtigt sind jedoch Forschungsteilnehmer mit einer Vorgeschichte von Malignomen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und sich in vollständiger Remission befinden
• Schwangere und stillende Frauen
• Versäumnis des Forschungsteilnehmers, die grundlegenden Elemente des Protokolls und/oder die Risiken/Vorteile der Teilnahme an dieser Phase-I-Studie zu verstehen
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie unkontrollierte Anfallsleiden, kürzlicher Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder Psychose
• Alle bekannten Kontraindikationen für Cyclophosphamid, Fludarabin, Etoposid, Cetuximab oder Tocilizumab

• Abhängigkeit von Kortikosteroiden

  • Definiert als Dosen von Kortikosteroiden von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide
  • Hinweis: Topische und inhalative Kortikosteroide in Standarddosen und physiologischer Ersatz für Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt
  • Bitte beachten Sie, dass dieses Kriterium zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht gilt, wenn sich der Spender des Forschungsteilnehmers einer Leukapherese unterzieht
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert
• Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen