Imunoterapia celular no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda de alto risco

Critério de inclusão:

• A revisão de patologia do City of Hope (COH) confirma que o material de diagnóstico do participante da pesquisa é consistente com história de ALL com história de recorrência/progressão/doença residual mínima (DRM) após terapia anterior; além disso, a positividade de CD19 deve ser documentada em um relatório de patologia; no entanto, não é um requisito que o teste de CD19 seja realizado por um patologista de COH; pacientes em segunda remissão completa (CR2) ou superior com história de CD19+ ALL em biópsia de medula óssea anterior também são elegíveis para o estudo
• Participantes da pesquisa com 1ª ou mais recaída confirmada da doença por morfologia, citogenética ou molecular, ou participantes da pesquisa com doença refratária ou residual
• A doença residual mínima (DRM) será definida neste protocolo pela presença de células malignas em 0,01% ou mais por citometria de fluxo ou análise de reação em cadeia da polimerase (PCR) na conclusão da terapia de indução de remissão inicial
• Os participantes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por leucemia (CNS2 e CNS3) podem ser considerados elegíveis após discussões com a equipe do estudo.
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 70%
• Expectativa de vida >= 16 semanas no momento da inscrição
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e por seis meses após a duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Todos os participantes da pesquisa devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito

  • Nota: Para os participantes da pesquisa que não falam inglês, um formulário de consentimento curto pode ser usado com um intérprete/tradutor certificado pelo COH para prosseguir com a triagem e leucaférese, enquanto o pedido de consentimento completo traduzido é processado; no entanto, o participante da pesquisa pode prosseguir com a linfodepleção e a infusão de células T somente depois que o formulário de consentimento completo traduzido for assinado
• CRITÉRIOS ESPECÍFICOS DO PROTOCOLO:
• A revisão da patologia COH confirma que o material de diagnóstico do participante da pesquisa é consistente com ALL; além disso, a positividade de CD19 deve ser documentada em um relatório de patologia; no entanto, não é um requisito que o teste de CD19 seja realizado por um patologista de COH
• Teste de gravidez com soro negativo para mulheres com potencial para engravidar
• Se um participante da pesquisa foi submetido a transplante alogênico de células-tronco (aloSCT) e documentou =< doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) de grau 2, mas o doador está passando por leucaférese, o participante da pesquisa pode ser considerado elegível para inscrição (a critério do o investigador principal do estudo [PI]), desde que os imunossupressores possam ser reduzidos completamente antes da linfodepleção
• Se o participante da pesquisa for submetido a leucaférese, ele/ela deve ter uma depuração de creatinina calculada antes do tratamento de >= 50 mL/minuto

• Se o participante da pesquisa for submetido a leucaferese, ele deve ter uma bilirrubina sérica = < 2,0 mg/dl

  • Nota: no caso de um participante ter níveis elevados de enzimas hepáticas possivelmente relacionados a doenças subjacentes, o participante ainda será considerado elegível

• Se o participante da pesquisa for submetido a leucaférese, ele deve ter alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 vezes os limites superiores normais da instituição

  • Observação: no caso de um paciente apresentar níveis elevados de enzimas hepáticas possivelmente relacionados à doença subjacente, o paciente ainda será considerado elegível
• Se o participante da pesquisa for submetido a leucaférese, ele/ela deve ter a fração de ejeção medida por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) > 45% (dentro de 6 semanas após a triagem)
• ELEGIBILIDADE PARA CONTINUAR COM A COLETA DE PBMC
• Se o participante da pesquisa estiver passando por leucaférese, ele/ela deve ter acesso venoso apropriado

• Se o participante da pesquisa estiver passando por leucaférese, ele/ela deve ter pelo menos 2 semanas de ter recebido a última dose de medicamentos imunossupressores

  • Exceções:

    • Esteróides e inibidores de tirosina quinase são permitidos até 7 dias antes da leucaférese
    • O participante da pesquisa não pode estar tomando mais de 5 mg de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteroides no momento da leucaférese
• Se o participante da pesquisa estiver passando por leucaférese e o participante da pesquisa tiver passado por aloSCT, dois meses devem ter se passado desde o transplante alogênico de células-tronco para passar pela coleta de PBMC para fabricação de células T

• Se o participante da pesquisa estiver passando por leucaférese, a última dose de quimioterapia, imunoterapia ou radiação anterior deve ser pelo menos 2 semanas antes do procedimento de leucaférese

  • Regra de exceção: o período de lavagem para Hydrea é de 48 horas

• ELEGIBILIDADE PARA SE SUBMETER A LINFODEPLEÇÃO:

  • Observe que nenhum desses critérios é aplicável se o doador do participante da pesquisa estiver passando por leucaférese
• A contagem absoluta de blastos leucêmicos do participante da pesquisa não excede 10.000 células/uL
• O participante da pesquisa tem um produto de células T criopreservado liberado para infusão de células T aproximadamente no dia 0
• KPS >= 70%
• A toxicidade não hematológica relacionada à terapia anterior deve ter retornado a =< grau 3, linha de base ou considerada irreversível
• Os participantes com potencial reprodutivo devem concordar em usar e utilizar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 8 semanas após a infusão de células T
• Não requer oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio de 90% ou mais em ar ambiente
• Não requer suporte pressor, sem arritmias cardíacas sintomáticas, sem síndrome coronariana aguda ou hipertensão não controlada
• Preservação da função renal, a creatinina sérica NÃO aumentou mais de 2 vezes acima do intervalo de referência normal

• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL

  • Nota: no caso de um participante ter níveis elevados de enzimas hepáticas possivelmente relacionados à doença subjacente/progressão da doença, o participante ainda será considerado elegível

• ALT e AST =< 2,5 vezes os limites superiores institucionais do normal

  • Nota: no caso de um participante ter níveis elevados de enzimas hepáticas possivelmente relacionados à doença subjacente/progressão da doença, o participante ainda será considerado elegível
• Participantes da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
• Nenhuma evidência clínica de processo infeccioso ativo descontrolado

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T GENETICAMENTE MODIFICADAS:

  • Observe que nenhum desses critérios é aplicável se o doador do participante da pesquisa estiver passando por leucaférese
• O participante da pesquisa sofreu linfodepleção
• Pulmonar: não requer oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio de 90% ou mais em ar ambiente
• Cardiovascular: sem necessidade de suporte pressor, sem arritmias cardíacas sintomáticas, sem síndrome coronariana aguda ou hipertensão não controlada
• Função renal: preservação da função renal, a creatinina sérica NÃO aumentou mais de 2 vezes acima do intervalo de referência normal

• Função hepática: bilirrubina total =< 2,0 mg/dL

  • Nota: no caso de um participante ter níveis elevados de enzimas hepáticas possivelmente relacionados à doença subjacente/progressão da doença, o participante ainda será considerado elegível

• Função hepática: ALT e AST =< 2,5 vezes os limites superiores institucionais do normal

  • Nota: no caso de um participante ter níveis elevados de enzimas hepáticas possivelmente relacionados à doença subjacente/progressão da doença, o participante ainda será considerado elegível
• Participante da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
• Doenças infecciosas: sem evidência clínica de processo infeccioso ativo descontrolado

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA SE SUBMETER À ABLAÇÃO DE CÉLULAS T OPCIONAL:

  • Observe que nenhum desses critérios é aplicável se o doador do participante da pesquisa estiver passando por leucaférese
• O participante da pesquisa está agendado para um alloSCT
• O participante da pesquisa tem >= 1% de células T modificadas do receptor de antígeno quimérico (CAR) no sangue periférico
• Critérios pulmonares: não requer oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio de 90% ou mais em ar ambiente
• Critérios cardiovasculares: sem necessidade de suporte pressor, sem arritmias cardíacas sintomáticas, sem síndrome coronariana aguda ou hipertensão não controlada
• Critérios de função renal: preservação da função renal, creatinina sérica NÃO aumentou mais de 2 vezes acima do intervalo de referência normal

• Critérios de função hepática: bilirrubina total =< 2,0 mg/dL

  • Nota: no caso de um participante ter níveis elevados de enzimas hepáticas possivelmente relacionados à doença subjacente/progressão da doença, o participante ainda será considerado elegível
• Critérios de função hepática: AST e ALT = < 2,5 vezes os limites superiores institucionais do normal
• Neurológico: participante da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
• Critérios de doenças infecciosas: nenhuma evidência clínica de processo infeccioso ativo descontrolado

Critério de exclusão:

• Participantes da pesquisa com qualquer doença não controlada, incluindo infecção em curso ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar mal controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Participantes da pesquisa com infecção ativa conhecida por hepatite B ou C; participantes da pesquisa que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com base em testes realizados dentro de 4 semanas após a inscrição; participantes da pesquisa com quaisquer sinais ou sintomas de infecção ativa, hemoculturas positivas ou evidência radiológica de infecções

• Participantes da pesquisa recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante

  • Nota: Observe que o critério acima não é aplicável no momento da inscrição se o doador do participante da pesquisa estiver passando por leucaférese
• Participantes da pesquisa com presença de outra neoplasia ativa; no entanto, os participantes da pesquisa com histórico de malignidade anterior tratados com intenção curativa e em remissão completa são elegíveis
• Mulheres grávidas e lactantes
• Falha do participante da pesquisa em entender os elementos básicos do protocolo e/ou os riscos/benefícios de participar deste estudo de fase I
• História ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como distúrbio convulsivo descontrolado, acidente vascular cerebral recente, lesões cerebrais graves, demência, doença cerebelar ou psicose
• Quaisquer contraindicações conhecidas para ciclofosfamida, fludarabina, etoposido, cetuximabe ou tocilizumabe

• Dependência de corticosteróides

  • Definido como doses de corticosteroides superiores a 5 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteroides
  • Nota: são permitidos corticosteroides tópicos e inalatórios em doses padrão e reposição fisiológica para indivíduos com insuficiência adrenal
  • Observe que este critério não é aplicável no momento da inscrição se o doador do participante da pesquisa estiver passando por leucaférese
• Doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora sistêmica
• Indivíduos que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo