Immunoterapia cellulare nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• La revisione patologica di City of Hope (COH) conferma che il materiale diagnostico del partecipante alla ricerca è coerente con la storia di LLA con storia di recidiva/progressione/malattia minima residua (MRD) dopo una precedente terapia; inoltre, la positività al CD19 deve essere documentata in un referto patologico; tuttavia, non è necessario che il test CD19 venga eseguito da un patologo COH; anche i pazienti in seconda remissione completa (CR2) o superiore con storia di LLA CD19+ su precedente biopsia del midollo osseo sono eleggibili per lo studio
• Partecipanti alla ricerca con recidiva di malattia confermata di prima o superiore per morfologia, citogenetica o molecolare, o partecipanti alla ricerca con malattia refrattaria o residua
• La malattia residua minima (MRD) sarà definita in questo protocollo dalla presenza di cellule maligne allo 0,01% o più mediante citometria a flusso o analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) al completamento della terapia iniziale di induzione della remissione
• I partecipanti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) per leucemia (CNS2 e CNS3) possono essere considerati idonei dopo discussioni con il gruppo di studio.
• Karnofsky performance status (KPS) >= 70%
• Aspettativa di vita >= 16 settimane al momento dell'arruolamento
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per sei mesi dopo la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante

• Tutti i partecipanti alla ricerca devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto

  • Nota: per i partecipanti alla ricerca che non parlano inglese, è possibile utilizzare un breve modulo di consenso con un interprete/traduttore certificato COH per procedere con lo screening e la leucaferesi, mentre la richiesta di un consenso completo tradotto viene elaborata; tuttavia, il partecipante alla ricerca è autorizzato a procedere con linfodeplezione e infusione di cellule T solo dopo aver firmato il modulo di consenso completo tradotto
• CRITERI SPECIFICI DEL PROTOCOLLO:
• La revisione della patologia COH conferma che il materiale diagnostico del partecipante alla ricerca è coerente con ALL; inoltre, la positività al CD19 deve essere documentata in un referto patologico; tuttavia non è necessario che il test CD19 venga eseguito da un patologo COH
• Test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile
• Se un partecipante alla ricerca è stato sottoposto a un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (alloSCT) e ha documentato una malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) =< di grado 2 ma il donatore è sottoposto a leucaferesi, il partecipante alla ricerca può essere considerato idoneo per l'arruolamento (a discrezione del il ricercatore principale dello studio [PI]) a condizione che gli immunosoppressori possano essere ridotti gradualmente completamente prima della linfodeplezione
• Se il partecipante alla ricerca deve sottoporsi a leucaferesi, deve avere una clearance della creatinina calcolata prima del trattamento di >= 50 ml/minuto

• Se il partecipante alla ricerca deve sottoporsi a leucaferesi, deve avere una bilirubina sierica =< 2,0 mg/dl

  • Nota: nel caso in cui un partecipante abbia livelli elevati di enzimi epatici possibilmente correlati alla malattia di base, il partecipante sarà comunque considerato idoneo

• Se il partecipante alla ricerca deve essere sottoposto a leucaferesi, deve avere alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 volte i limiti superiori istituzionali del normale

  • Nota: nel caso in cui un paziente abbia livelli elevati di enzimi epatici possibilmente correlati alla malattia di base, il paziente sarà comunque considerato idoneo
• Se il partecipante alla ricerca deve sottoporsi a leucaferesi, deve avere la frazione di eiezione misurata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigated (MUGA)> 45% (entro 6 settimane dal momento dello screening)
• IDONEITÀ A PROCEDERE CON LA RACCOLTA PBMC
• Se il partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi, deve disporre di un accesso venoso appropriato

• Se il partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi, deve essere trascorse almeno 2 settimane dall'assunzione dell'ultima dose di farmaci immunosoppressori

  • Eccezioni:

    • Gli steroidi e gli inibitori della tirosina chinasi sono consentiti fino a 7 giorni prima della leucaferesi
    • Il partecipante alla ricerca non può assumere più di 5 mg di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi al momento della leucaferesi
• Se il partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi e il partecipante alla ricerca è stato sottoposto a precedente alloSCT, devono essere trascorsi due mesi dal trapianto di cellule staminali allogeniche per sottoporsi alla raccolta di PBMC per la produzione di cellule T

• Se il partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi, l'ultima dose della precedente chemioterapia, immunoterapia o radioterapia deve essere almeno 2 settimane prima della procedura di leucaferesi

  • Regola di eccezione: il periodo di lavaggio per Hydrea è di 48 ore

• Idoneità a subire linfodeplezione:

  • Si prega di notare che nessuno di questi criteri è applicabile se il donatore del partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi
• Il numero assoluto di blasti leucemici del partecipante alla ricerca non supera le 10.000 cellule/uL
• Il partecipante alla ricerca ha rilasciato un prodotto di cellule T crioconservate per l'infusione di cellule T approssimativamente al giorno 0
• KPS >= 70%
• La tossicità non ematologica correlata alla terapia precedente deve essere tornata a =< grado 3, basale o ritenuta irreversibile
• I partecipanti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare e utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 8 settimane dopo l'infusione di cellule T
• Non richiede ossigeno supplementare o ventilazione meccanica, saturazione di ossigeno pari o superiore al 90% nell'aria ambiente
• Non richiede supporto pressorio, nessuna aritmia cardiaca sintomatica, nessuna sindrome coronarica acuta o ipertensione incontrollata
• Preservazione della funzione renale, la creatinina sierica NON è aumentata di oltre 2 volte al di sopra del normale intervallo di riferimento

• Bilirubina totale =< 2,0 mg/dL

  • Nota: nel caso in cui un partecipante abbia livelli elevati di enzimi epatici possibilmente correlati alla progressione della malattia/malattia sottostante, il partecipante sarà comunque considerato idoneo

• ALT e AST = < 2,5 volte i limiti superiori istituzionali del normale

  • Nota: nel caso in cui un partecipante abbia livelli elevati di enzimi epatici possibilmente correlati alla progressione della malattia/malattia sottostante, il partecipante sarà comunque considerato idoneo
• Partecipanti alla ricerca senza encefalopatia clinicamente significativa/nuovi deficit focali
• Nessuna evidenza clinica di processo infettivo attivo incontrollato

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ AL MOMENTO DELL'INFUSIONE DI CELLULE T GENETICAMENTE MODIFICATE:

  • Si prega di notare che nessuno di questi criteri è applicabile se il donatore del partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi
• Il partecipante alla ricerca è stato sottoposto a linfodeplezione
• Polmonare: non richiede ossigeno supplementare o ventilazione meccanica, saturazione di ossigeno 90% o superiore nell'aria ambiente
• Cardiovascolare: non richiede supporto pressorio, nessuna aritmia cardiaca sintomatica, nessuna sindrome coronarica acuta o ipertensione incontrollata
• Funzionalità renale: preservazione della funzionalità renale, la creatinina sierica NON è aumentata di oltre 2 volte al di sopra del normale intervallo di riferimento

• Funzionalità epatica: bilirubina totale =< 2,0 mg/dL

  • Nota: nel caso in cui un partecipante abbia livelli elevati di enzimi epatici possibilmente correlati alla progressione della malattia/malattia sottostante, il partecipante sarà comunque considerato idoneo

• Funzionalità epatica: ALT e AST = < 2,5 volte i limiti superiori istituzionali del normale

  • Nota: nel caso in cui un partecipante abbia livelli elevati di enzimi epatici possibilmente correlati alla progressione della malattia/malattia sottostante, il partecipante sarà comunque considerato idoneo
• Partecipante alla ricerca senza encefalopatia clinicamente significativa/nuovi deficit focali
• Malattie infettive: nessuna evidenza clinica di processo infettivo attivo incontrollato

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ PER SUBIRE L'ABLAZIONE FACOLTATIVA DELLE CELLULE T:

  • Si prega di notare che nessuno di questi criteri è applicabile se il donatore del partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi
• Il partecipante alla ricerca è programmato per un alloSCT
• Il partecipante alla ricerca ha >= 1% di cellule T modificate con recettore chimerico dell'antigene (CAR) nel sangue periferico
• Criteri polmonari: non richiede ossigeno supplementare o ventilazione meccanica, saturazione di ossigeno 90% o superiore con aria ambiente
• Criteri cardiovascolari: assenza di supporto pressorio, assenza di aritmie cardiache sintomatiche, assenza di sindrome coronarica acuta o ipertensione incontrollata
• Criteri di funzionalità renale: preservazione della funzionalità renale, la creatinina sierica NON è aumentata di oltre 2 volte al di sopra del normale intervallo di riferimento

• Criteri di funzionalità epatica: bilirubina totale =< 2,0 mg/dL

  • Nota: nel caso in cui un partecipante abbia livelli elevati di enzimi epatici possibilmente correlati alla progressione della malattia/malattia sottostante, il partecipante sarà comunque considerato idoneo
• Criteri di funzionalità epatica: AST e ALT = < 2,5 volte i limiti superiori istituzionali del normale
• Neurologico: partecipante alla ricerca senza encefalopatia clinicamente significativa/nuovi deficit focali
• Criteri malattie infettive: nessuna evidenza clinica di processo infettivo attivo incontrollato

Criteri di esclusione:

• Partecipanti alla ricerca con qualsiasi malattia non controllata inclusa infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare scarsamente controllata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Partecipanti alla ricerca con infezione attiva nota da epatite B o C; partecipanti alla ricerca che sono positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sulla base di test eseguiti entro 4 settimane dall'arruolamento; partecipanti alla ricerca con qualsiasi segno o sintomo di infezione attiva, emocolture positive o evidenza radiologica di infezioni

• Partecipanti alla ricerca che ricevono altri agenti sperimentali o concomitanti biologici, chemioterapici o radioterapici

  • Nota: si noti che il criterio di cui sopra non è applicabile al momento dell'arruolamento se il donatore del partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi
• Partecipanti alla ricerca con presenza di altri tumori maligni attivi; tuttavia, sono ammissibili i partecipanti alla ricerca con storia di precedente tumore maligno trattato con intento curativo e in completa remissione
• Donne in gravidanza e in allattamento
• Incapacità del partecipante alla ricerca di comprendere gli elementi di base del protocollo e/o i rischi/benefici della partecipazione a questa fase I dello studio
• Anamnesi o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come disturbo convulsivo incontrollato, ictus recente, gravi lesioni cerebrali, demenza, malattia cerebellare o psicosi
• Eventuali controindicazioni note a ciclofosfamide, fludarabina, etoposide, cetuximab o tocilizumab

• Dipendenza da corticosteroidi

  • Definiti come dosi di corticosteroidi superiori a 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi
  • Nota: sono consentiti corticosteroidi topici e inalatori in dosi standard e sostitutivi fisiologici per soggetti con insufficienza surrenalica
  • Si noti che questo criterio non è applicabile al momento dell'arruolamento se il donatore del partecipante alla ricerca è sottoposto a leucaferesi
• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva sistemica
• - Soggetti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio