Perorální inhibitory tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru, AZD3759 nebo AZD9291, u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (BLOOM)

Kritéria pro zařazení:

1. Získal písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let. Věk alespoň 20 let, pokud je Japonec.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza NSCLC s jednotlivými aktivačními mutacemi EGFR (L858R nebo Exon19Del).
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 až 1. U pacientů s LM je přijatelná 0 až 2.
5. V části A předchozí léčba alespoň jednou linií jediného činidla EGFR TKI a alespoň 1 linií chemoterapie.
6. V části B-BM expanze pacienti nesměli dostávat žádnou EGFR TKI a mít asymptomatické metastázy v mozku, buď nalezené během screeningového procesu, který podle názoru zkoušejícího nevyžaduje lokální léčbu, nebo byla podána lokální léčba (chirurgický zákrok nebo ozařování), pacient musí být stabilní bez kortikosteroidní a/nebo antikonvulzivní léčby alespoň 2 týdny před zařazením do studie. Pro rozšíření části B-LM musí mít pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu EGFR TKI, stabilní extrakraniální onemocnění; pacienti dosud neléčení EGFR TKI mohou být také zařazeni do kohort AZD9291 nebo AZD3759, pokud je signál účinnosti vidět v části A a je schválen komisí pro hodnocení bezpečnosti.
7. Pro pacienty s LM ani měřitelnou BM: Alespoň jedna měřitelná extrakraniální léze. Pro pacienty s měřitelnou BM, ale bez LM: alespoň jedna měřitelná intrakraniální léze
8. Pro pacienty s LM: Potvrzená diagnóza LM pozitivní cytologií CSF.
9. Mužští pacienti by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy, do 3 měsíců po užití posledního studovaného léku.
10. Ženy by měly souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou ve fertilním věku nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět.
11. V části B-AZD9291 expanze LM (podskupina pacientů s LM T790M+) musí mít pacienti centrální potvrzení stavu mutace T790M+ ze vzorku odebraného po zdokumentované progresi při poslední léčbě podané před zařazením do studie. Pacienti museli být předtím léčeni EGFR TKI a mohli také dostávat další linie léčby. Stabilní extrakraniální onemocnění není vyžadováno.

Kritéria vyloučení:

1. U pacientů s LM a/nebo BM, komplikacemi CNS, které vyžadují urgentní neurochirurgickou intervenci
2. U pacienta s LM nemožnost podstoupit odběr CSF
3. Léčba pomocí EGFR TKI (např. erlotinib nebo gefitinib) během 8 dnů nebo přibližně 5násobného poločasu, podle toho, co je delší, první dávky studijní léčby.
4. Jakákoli cytotoxická chemoterapie nebo jiná protinádorová léčiva pro léčbu pokročilého NSCLC z předchozího léčebného režimu do 14 dnů od první dávky studijní léčby
5. Radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne od první dávky studijní léčby s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně, které musí být dokončeno do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
6. Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat alespoň 1 týden před podáním první dávky AZD3759/AZD9291) léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4/5 a potenciálními inhibitory cytochromu P450 2C8 (např. pouze pacienti, kteří mají být zařazeni do kohort AZD9291).
7. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
8. Známé intrakraniální krvácení, které nesouvisí s nádorem
9. Refrakterní nauzea a zvracení, pokud nejsou kontrolovány podpůrnou terapií, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci AZD3759/AZD9291
10. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy
11. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů
12. Klinicky významné abnormality EKG nebo jakékoli faktory, které zvyšují riziko korigovaného prodloužení QT intervalu nebo riziko arytmických příhod
13. Předchozí anamnéza radioterapie celého mozku (platí pouze pro expanzi AZD3759 BM)