Inhibidores orales de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, AZD3759 o AZD9291, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (BLOOM)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido
2. Hombre o mujer mayor de 18 años. Mayor de 20 años si es japonés.
3. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC con mutaciones activadoras únicas de EGFR (L858R o Exon19Del).
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1. Para pacientes con LM, 0 a 2 es aceptable.
5. En la Parte A, tratamiento previo con al menos una línea de TKI de EGFR de agente único y al menos 1 línea de quimioterapia.
6. En la expansión de la Parte B-BM, los pacientes no deben haber recibido ningún EGFR TKI y tener metástasis cerebrales asintomáticas, ya sea que se hayan encontrado durante el proceso de selección que no requiere tratamiento local en opinión del investigador o que se haya administrado tratamiento local (cirugía o radiación), el paciente debe estar estable sin tratamiento con corticosteroides y/o anticonvulsivos durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio. Para la expansión de la Parte B-LM, los pacientes que recibieron tratamiento previo con TKI de EGFR deben tener una enfermedad extracraneal estable; los pacientes sin tratamiento previo con TKI de EGFR también pueden inscribirse en las cohortes AZD9291 o las cohortes AZD3759 si se observa una señal de eficacia en la Parte A y el Comité de revisión de seguridad está de acuerdo.
7. Para pacientes sin LM ni BM medible: Al menos una lesión extracraneal medible. Para pacientes con BM medible pero sin LM: al menos una lesión intracraneal medible
8. Para pacientes con LM: diagnóstico confirmado de LM mediante citología de LCR positiva.
9. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera, es decir, condones, hasta 3 meses después de tomar el último fármaco del estudio.
10. Las mujeres deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos.
11. En la expansión LM de la Parte B-AZD9291 (subcohorte de pacientes T790M+ LM), los pacientes deben tener confirmación central del estado de mutación T790M+ de una muestra tomada después de la progresión documentada en el último tratamiento administrado antes de inscribirse en el estudio. Los pacientes deben haber recibido terapia previa con un TKI de EGFR y también pueden haber recibido líneas de tratamiento adicionales. No se requiere enfermedad extracraneal estable.

Criterio de exclusión:

1. Para pacientes con LM y/o BM, complicaciones del SNC que requieren intervención neuroquirúrgica urgente
2. Para pacientes con LM, incapacidad para someterse a la recolección de LCR
3. Tratamiento con un TKI de EGFR (por ejemplo, erlotinib o gefitinib) dentro de los 8 días o aproximadamente 5 veces la vida media, lo que sea más largo, de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Cualquier quimioterapia citotóxica u otros medicamentos contra el cáncer para el tratamiento del NSCLC avanzado de un régimen de tratamiento anterior dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
5. Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de la primera semana de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de los pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea que debe completarse dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Los pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar al menos 1 semana antes de recibir la primera dosis de AZD3759/AZD9291) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4/5 y posibles inhibidores del citocromo P450 2C8 (por pacientes que se inscribirán en cohortes AZD9291 solamente).
7. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
8. Hemorragia intracraneal conocida que no está relacionada con el tumor
9. Náuseas y vómitos refractarios si no se controlan con terapia de apoyo, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD3759/AZD9291
10. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa.
11. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica
12. Anomalías en el ECG clínicamente significativas o cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QT corregido o riesgo de eventos arrítmicos
13. Antecedentes previos de radioterapia total del cerebro (solo aplicable para la expansión BM AZD3759)