Inibidores orais do receptor do fator de crescimento epidérmico tirosina quinase, AZD3759 ou AZD9291, em pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas (BLOOM)

Critério de inclusão:

1. Obteve consentimento informado por escrito
2. Homem ou mulher com idade mínima de 18 anos. Idade mínima de 20 anos, se japonês.
3. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de NSCLC com mutações únicas de ativação do EGFR (L858R ou Exon19Del).
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1. Para pacientes com LM, 0 a 2 é aceitável.
5. Na Parte A, tratamento prévio com pelo menos uma linha de agente único EGFR TKI e pelo menos 1 linha de quimioterapia.
6. Na expansão da Parte B-BM, os pacientes não devem ter recebido nenhum EGFR TKI e ter metástase cerebral assintomática, encontrada durante o processo de triagem que não requer tratamento local na opinião do investigador ou tratamento local (cirurgia ou radiação), o paciente deve estar estável sem tratamento com corticosteroides e/ou anticonvulsivantes por pelo menos 2 semanas antes da inclusão no estudo. Para a expansão da Parte B-LM, os pacientes que receberam tratamento anterior com EGFR TKI devem ter doença extracraniana estável; pacientes virgens de tratamento com EGFR TKI também podem ser inscritos nas coortes AZD9291 ou nas coortes AZD3759 se o sinal de eficácia for observado na Parte A e aprovado pelo Comitê de Revisão de Segurança.
7. Para pacientes sem LM nem BM mensurável: Pelo menos uma lesão extracraniana mensurável. Para pacientes com MO mensurável, mas sem LM: pelo menos uma lesão intracraniana mensurável
8. Para pacientes com LM: Diagnóstico confirmado de LM por citologia positiva do LCR.
9. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos, até 3 meses após a administração do último medicamento do estudo.
10. As mulheres devem concordar em usar medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de potencial para não engravidar
11. Na expansão de LM da Parte B-AZD9291 (subcoorte de pacientes com LM T790M+), os pacientes devem ter confirmação central do status da mutação T790M+ de uma amostra coletada após a progressão documentada no último tratamento administrado antes da inscrição no estudo. Os pacientes devem ter recebido terapia anterior com um EGFR TKI e também podem ter recebido linhas adicionais de tratamento. Doença extracraniana estável não é necessária.

Critério de exclusão:

1. Para pacientes com LM e/ou BM, complicações do SNC que requerem intervenção neurocirúrgica urgente
2. Para paciente com LM, incapacidade de se submeter à coleta de LCR
3. Tratamento com um EGFR TKI (por exemplo, erlotinib ou gefitinib) dentro de 8 dias ou aproximadamente 5 vezes a meia-vida, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Qualquer quimioterapia citotóxica ou outros medicamentos anticancerígenos para o tratamento de NSCLC avançado de um regime de tratamento anterior dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
5. Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes recebendo radiação em mais de 30% da medula óssea, que deve ser concluída dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
6. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso pelo menos 1 semana antes de receber a primeira dose de AZD3759/AZD9291) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4/5 e potenciais inibidores do citocromo P450 2C8 (para pacientes a serem inscritos apenas nas coortes AZD9291).
7. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
8. Hemorragia intracraniana conhecida que não está relacionada ao tumor
9. Náuseas e vômitos refratários se não forem controlados por terapia de suporte, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de AZD3759/AZD9291
10. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas
11. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão
12. Anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas ou quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QT corrigido ou risco de eventos arrítmicos
13. História anterior de radioterapia cerebral total (aplicável apenas para expansão AZD3759 BM)