Orale epidermale groeifactorreceptortyrosinekinaseremmers, AZD3759 of AZD9291, bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (BLOOM)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen
2. Man of vrouw van minimaal 18 jaar. Minstens 20 jaar oud als Japans.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC met enkelvoudige activerende EGFR-mutaties (L858R of Exon19Del).
4. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 tot 1. Voor LM-patiënten is 0 tot 2 acceptabel.
5. In Deel A, eerdere behandeling met ten minste één lijn van een monotherapie EGFR TKI en ten minste 1 lijn chemotherapie.
6. In deel B-BM-uitbreiding moeten patiënten geen EGFR-TKI hebben gekregen en asymptomatische hersenmetastasen hebben, ofwel gevonden tijdens het screeningproces waarvoor volgens de onderzoeker geen lokale behandeling nodig is, ofwel lokale behandeling is gegeven (chirurgie of bestraling), de patiënt moet stabiel zijn zonder behandeling met corticosteroïden en/of anti-epileptica gedurende ten minste 2 weken vóór deelname aan de studie. Voor deel B-LM-uitbreiding moeten patiënten die eerder met EGFR TKI zijn behandeld, een stabiele extracraniale ziekte hebben; patiënten die nog niet eerder met EGFR TKI zijn behandeld, kunnen ook worden opgenomen in AZD9291-cohorten of AZD3759-cohorten als het werkzaamheidssignaal wordt gezien in deel A en is goedgekeurd door de veiligheidsbeoordelingscommissie.
7. Voor patiënten zonder LM of meetbare BM: ten minste één meetbare extracraniale laesie. Voor patiënten met meetbare BM maar zonder LM: ten minste één meetbare intracraniale laesie
8. Voor patiënten met LM: Bevestigde diagnose van LM door positieve CSF-cytologie.
9. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, d.w.z. condooms, tot 3 maanden nadat het laatste onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen.
10. Vrouwen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of als er aanwijzingen zijn dat ze niet zwanger kunnen worden
11. In deel B-AZD9291 LM-uitbreiding (subcohort van T790M+ LM-patiënten) moeten patiënten een centrale bevestiging hebben van de T790M+-mutatiestatus van een monster dat is genomen na gedocumenteerde progressie op de laatste behandeling die is toegediend voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Patiënten moeten eerder zijn behandeld met een EGFR-TKI en mogelijk ook aanvullende behandelingen hebben gehad. Stabiele extracraniale ziekte is niet vereist.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor patiënten met LM en/of BM, CZS-complicaties die een dringende neurochirurgische interventie vereisen
2. Voor patiënt met LM, onvermogen om verzameling van CSF te ondergaan
3. Behandeling met een EGFR-TKI (bijv. erlotinib of gefitinib) binnen 8 dagen of ongeveer 5 x de halfwaardetijd, welke van de twee het langst is, van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Elke cytotoxische chemotherapie of andere geneesmiddelen tegen kanker voor de behandeling van gevorderde NSCLC van een eerder behandelingsregime binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
5. Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg, die moet worden voltooid binnen 4 weken na de eerste dosis studiebehandeling.
6. Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet in staat zijn te stoppen met het gebruik ten minste 1 week voordat ze de eerste dosis AZD3759/AZD9291 krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 3A4/5 en potentiële remmers van cytochroom P450 2C8 (voor patiënten die alleen in AZD9291-cohorten worden opgenomen).
7. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
8. Bekende intracraniale bloeding die geen verband houdt met de tumor
9. Ongevoelige misselijkheid en braken indien niet onder controle gehouden door ondersteunende therapie, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van AZD3759/AZD9291 zou verhinderen
10. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen
11. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie
12. Klinisch significante ECG-afwijkingen of factoren die het risico op gecorrigeerde verlenging van het QT-interval of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen
13. Voorgeschiedenis van radiotherapie van de gehele hersenen (alleen van toepassing voor AZD3759 BM-uitbreiding)