Oral epidermal vekstfaktorreseptor tyrosinkinasehemmere, AZD3759 eller AZD9291, hos pasienter som har avansert ikke-småcellet lungekreft (BLOOM)

Inklusjonskriterier:

1. Innhentet skriftlig informert samtykke
2. Mann eller kvinne på minst 18 år. Minst 20 år hvis japansk.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av NSCLC med enkeltaktiverende EGFR-mutasjoner (L858R eller Exon19Del).
4. Eastern Cooperative Oncology Groups resultatstatus på 0 til 1. For LM-pasienter er 0 til 2 akseptabelt.
5. I del A, tidligere behandling med minst én linje av et enkelt middel EGFR TKI og minst 1 linje med kjemoterapi.
6. I del B-BM utvidelse må pasienter ikke ha mottatt noen EGFR TKI og ha asymptomatisk hjernemetastase, enten funnet under screeningprosess som ikke krever lokal behandling etter utrederens oppfatning eller lokal behandling har blitt gitt (kirurgi eller stråling), Pasienten må være stabil uten behandling med kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i minst 2 uker før studieregistrering. For utvidelse av del B-LM må pasienter som har mottatt tidligere EGFR TKI-behandling ha stabil ekstrakraniell sykdom; EGFR TKI-behandlingsnaive pasienter kan også registreres i AZD9291-kohorter, eller AZD3759-kohorter hvis effektsignalet er sett i del A og godkjent av Safety Review Committee.
7. For pasienter med verken LM eller målbar BM: Minst én målbar ekstrakraniell lesjon. For pasienter med målbar BM men uten LM: minst én målbar intrakraniell lesjon
8. For pasienter med LM: Bekreftet diagnose av LM ved positiv CSF-cytologi.
9. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom, inntil 3 måneder etter siste studiemedisin ble tatt.
10. Kvinner bør godta å bruke adekvate prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er fruktbare eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale
11. I del B-AZD9291 LM-utvidelse (underkohort av T790M+ LM-pasienter) må pasienter ha sentral bekreftelse på T790M+-mutasjonsstatus fra en prøve tatt etter dokumentert progresjon på den siste behandlingen som ble administrert før de ble registrert i studien. Pasienter må ha mottatt tidligere behandling med en EGFR TKI og kan også ha mottatt flere behandlingslinjer. Stabil ekstrakraniell sykdom er ikke nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

1. For pasienter med LM og/eller BM, CNS-komplikasjoner som krever akutt nevrokirurgisk intervensjon
2. For pasient med LM, manglende evne til å gjennomgå innsamling av CSF
3. Behandling med en EGFR TKI (f.eks. erlotinib eller gefitinib) innen 8 dager eller ca. 5 x halveringstid, avhengig av hva som er lengst, av den første dosen av studiebehandlingen.
4. Enhver cytotoksisk kjemoterapi eller andre kreftmedisiner for behandling av avansert NSCLC fra et tidligere behandlingsregime innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
5. Strålebehandling med bredt strålefelt innen 4 uker eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke etter første dose av studiebehandlingen med unntak av pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen som må fullføres innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
6. Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke minst 1 uke før de får den første dosen av AZD3759/AZD9291) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente hemmere eller indusere av cytokrom P450 3A4/5 og potensielle hemmere av cytokrom P450 2C8 (for pasienter som kun skal registreres i AZD9291-kohorter).
7. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
8. Kjent intrakraniell blødning som ikke er relatert til svulst
9. Refraktær kvalme og oppkast hvis den ikke kontrolleres av støttende terapi, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD3759/AZD9291
10. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser
11. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon
12. Klinisk signifikante EKG-avvik eller andre faktorer som øker risikoen for korrigert QT-intervallforlengelse eller risiko for arytmiske hendelser
13. Tidligere historie med strålebehandling av hele hjernen (kun aktuelt for AZD3759 BM ekspansjon)