Inibitori della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico orale, AZD3759 o AZD9291, in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (BLOOM)

Criterio di inclusione:

1. Ottenuto il consenso informato scritto
2. Maschio o femmina di almeno 18 anni. Invecchiato almeno 20 se giapponese.
3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC con singole mutazioni attivanti di EGFR (L858R o Exon19Del).
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 1. Per i pazienti con LM, da 0 a 2 è accettabile.
5. Nella Parte A, precedente trattamento con almeno una linea di un singolo agente EGFR TKI e almeno 1 linea di chemioterapia.
6. Nell'espansione della parte B-BM, i pazienti non devono aver ricevuto alcun TKI di EGFR e avere metastasi cerebrali asintomatiche, riscontrate durante il processo di screening che non richiedono un trattamento locale secondo l'opinione dello sperimentatore o è stato somministrato un trattamento locale (chirurgia o radiazioni), il paziente deve essere stabile senza trattamento con corticosteroidi e/o anticonvulsivanti per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio. Per l'espansione della Parte B-LM, i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con EGFR TKI devono avere una malattia extracranica stabile; i pazienti naïve al trattamento con EGFR TKI possono anche essere arruolati nelle coorti AZD9291 o AZD3759 se il segnale di efficacia è visto nella Parte A e concordato dal Safety Review Committee.
7. Per i pazienti con né LM né BM misurabile: almeno una lesione extracranica misurabile. Per i pazienti con BM misurabile ma senza LM: almeno una lesione intracranica misurabile
8. Per i pazienti con LM: diagnosi confermata di LM da citologia CSF positiva.
9. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera, ovvero preservativi, fino a 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultimo farmaco oggetto dello studio.
10. Le donne devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile
11. Nella Parte B-AZD9291 Espansione LM (sottocoorte di pazienti T790M+ LM), i pazienti devono avere conferma centrale dello stato della mutazione T790M+ da un campione prelevato dopo la progressione documentata dell'ultimo trattamento somministrato prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia con un TKI dell'EGFR e possono anche aver ricevuto ulteriori linee di trattamento. Non è richiesta una malattia extracranica stabile.

Criteri di esclusione:

1. Per i pazienti con LM e/o BM, complicanze del sistema nervoso centrale che richiedono un intervento neurochirurgico urgente
2. Per il paziente con LM, incapacità di sottoporsi alla raccolta di CSF
3. Trattamento con un TKI dell'EGFR (ad esempio, erlotinib o gefitinib) entro 8 giorni o circa 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia la più lunga, della prima dose del trattamento in studio.
4. Qualsiasi chemioterapia citotossica o altri farmaci antitumorali per il trattamento del NSCLC avanzato da un precedente regime di trattamento entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
5. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni a più del 30% del midollo osseo che devono essere completate entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
6. Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso almeno 1 settimana prima di ricevere la prima dose di AZD3759/AZD9291) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4/5 e potenziali inibitori del citocromo P450 2C8 (per pazienti da arruolare solo nelle coorti AZD9291).
7. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
8. Emorragia intracranica nota non correlata al tumore
9. Nausea e vomito refrattari se non controllati da terapia di supporto, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD3759/AZD9291
10. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragiche attive
11. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione degli organi
12. Anomalie dell'ECG clinicamente significative o qualsiasi altro fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT corretto o il rischio di eventi aritmici
13. Anamnesi precedente di radioterapia dell'intero cervello (applicabile solo per l'espansione AZD3759 BM)