Orale epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, AZD3759 oder AZD9291, bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (BLOOM)

Einschlusskriterien:

1. Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung
2. Mann oder Frau im Alter von mindestens 18 Jahren. Mindestens 20 Jahre alt, wenn Japaner.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von NSCLC mit einzelnen aktivierenden EGFR-Mutationen (L858R oder Exon19Del).
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1. Für LM-Patienten ist 0 bis 2 akzeptabel.
5. In Teil A: Vorbehandlung mit mindestens einer Linie eines EGFR-TKI als Monotherapie und mindestens 1 Chemotherapielinie.
6. In Teil B-BM-Expansion müssen die Patienten keinen EGFR-TKI erhalten haben und asymptomatische Hirnmetastasen haben, die entweder während des Screening-Prozesses gefunden wurden und nach Meinung des Prüfers keine lokale Behandlung erfordern, oder es wurde eine lokale Behandlung durchgeführt (Operation oder Bestrahlung). Der Patient muss ohne Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antikonvulsiva für mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss stabil sein. Für die Teil B-LM-Erweiterung müssen Patienten, die eine vorherige EGFR-TKI-Behandlung erhalten haben, eine stabile extrakranielle Erkrankung haben; EGFR-TKI-behandlungsnaive Patienten können auch in AZD9291-Kohorten oder AZD3759-Kohorten aufgenommen werden, wenn ein Wirksamkeitssignal in Teil A gesehen und vom Sicherheitsüberprüfungsausschuss genehmigt wurde.
7. Für Patienten mit weder LM noch messbarem BM: Mindestens eine messbare extrakranielle Läsion. Bei Patienten mit messbarem BM, aber ohne LM: mindestens eine messbare intrakranielle Läsion
8. Für Patienten mit LM: Bestätigte Diagnose von LM durch positive CSF-Zytologie.
9. Männliche Patienten sollten bereit sein, bis 3 Monate nach Einnahme des letzten Studienmedikaments Barriereverhütungsmittel, d. h. Kondome, zu verwenden.
10. Frauen sollten der Anwendung angemessener Verhütungsmaßnahmen zustimmen, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder es müssen Hinweise auf ein nicht gebärfähiges Potential vorliegen
11. In Teil B-AZD9291 LM-Erweiterung (Subkohorte von T790M+ LM-Patienten) müssen Patienten eine zentrale Bestätigung des T790M+-Mutationsstatus aus einer Probe haben, die nach dokumentierter Progression bei der letzten vor der Aufnahme in die Studie verabreichten Behandlung entnommen wurde. Die Patienten müssen zuvor eine Therapie mit einem EGFR-TKI erhalten haben und können auch zusätzliche Behandlungslinien erhalten haben. Eine stabile extrakranielle Erkrankung ist nicht erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Für Patienten mit LM und/oder BM, ZNS-Komplikationen, die einen dringenden neurochirurgischen Eingriff erfordern
2. Bei Patienten mit LM Unfähigkeit, sich einer Liquorentnahme zu unterziehen
3. Behandlung mit einem EGFR-TKI (z. B. Erlotinib oder Gefitinib) innerhalb von 8 Tagen oder ungefähr 5 x Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert länger ist, der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Jede zytotoxische Chemotherapie oder andere Krebsmedikamente zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
5. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, die abgeschlossen sein muss innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung mindestens 1 Woche vor Erhalt der ersten Dosis von AZD3759/AZD9291 zu beenden), von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4/5 und potenzielle Inhibitoren von Cytochrom P450 2C8 (z Patienten, die nur in AZD9291-Kohorten aufgenommen werden sollen).
7. Frühere medizinische Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
8. Bekannte intrakranielle Blutung, die nichts mit einem Tumor zu tun hat
9. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, wenn sie nicht durch eine unterstützende Therapie kontrolliert werden, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von AZD3759/AZD9291 ausschließen würde
10. Jeder Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen
11. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion
12. Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder Faktoren, die das Risiko einer korrigierten Verlängerung des QT-Intervalls oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen
13. Vorgeschichte einer Ganzhirn-Strahlentherapie (gilt nur für AZD3759 BM-Erweiterung)