Oral epidermal vækstfaktorreceptor tyrosinkinasehæmmere, AZD3759 eller AZD9291, hos patienter, der har fremskreden ikke-småcellet lungekræft (BLOOM)

Inklusionskriterier:

1. Indhentet skriftligt informeret samtykke
2. Mand eller kvinde på mindst 18 år. Alder mindst 20, hvis japansk.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af NSCLC med enkelte aktiverende EGFR-mutationer (L858R eller Exon19Del).
4. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 til 1. For LM-patienter er 0 til 2 acceptabelt.
5. I del A, forudgående behandling med mindst én linje af et enkelt middel EGFR TKI og mindst 1 linje af kemoterapi.
6. I del B-BM-udvidelsen må patienterne ikke have modtaget nogen EGFR TKI og have asymptomatisk hjernemetastaser, enten fundet under screeningsproces, som ikke kræver lokal behandling efter investigators opfattelse, eller lokal behandling er blevet givet (kirurgi eller stråling), patienten skal være stabil uden behandling med kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i mindst 2 uger før studieoptagelse. For del B-LM-udvidelse skal patienter, der har modtaget tidligere EGFR TKI-behandling, have stabil ekstrakraniel sygdom; EGFR TKI-behandlingsnaive patienter kan også indskrives i AZD9291-kohorter eller AZD3759-kohorter, hvis effektsignal ses i del A og er godkendt af Safety Review Committee.
7. For patienter med hverken LM eller målbar BM: Mindst én målbar ekstrakraniel læsion. For patienter med målbar BM, men uden LM: mindst én målbar intrakraniel læsion
8. For patienter med LM: Bekræftet diagnose af LM ved positiv CSF-cytologi.
9. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer, indtil 3 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddel er taget.
10. Kvinderne bør acceptere at bruge passende præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertilitet
11. I del B-AZD9291 LM-udvidelse (underkohorte af T790M+ LM-patienter) skal patienter have central bekræftelse af T790M+-mutationsstatus fra en prøve taget efter dokumenteret progression på den sidste behandling, der blev administreret før tilmelding til undersøgelsen. Patienter skal have modtaget tidligere behandling med en EGFR TKI og kan også have modtaget yderligere behandlingslinjer. Stabil ekstrakraniel sygdom er ikke nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

1. For patienter med LM og/eller BM, CNS-komplikationer, der kræver akut neurokirurgisk indgreb
2. For patient med LM, manglende evne til at gennemgå indsamling af CSF
3. Behandling med en EGFR TKI (f.eks. erlotinib eller gefitinib) inden for 8 dage eller ca. 5 x halveringstid, alt efter hvad der er længst, af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Enhver cytotoksisk kemoterapi eller andre kræftlægemidler til behandling af fremskreden NSCLC fra et tidligere behandlingsregime inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
5. Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter første dosis af undersøgelsesbehandling med undtagelse af patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven, som skal afsluttes inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe med at bruge mindst 1 uge før de får den første dosis AZD3759/AZD9291) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere eller inducere af cytokrom P450 3A4/5 og potentielle hæmmere af cytokrom P450 2C8 (for patienter, der kun skal tilmeldes AZD9291-kohorter).
7. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
8. Kendt intrakraniel blødning, som ikke er relateret til tumor
9. Refraktær kvalme og opkastning, hvis den ikke kontrolleres af understøttende terapi, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD3759/AZD9291
10. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser
11. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion
12. Klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller faktorer, der øger risikoen for korrigeret QT-intervalforlængelse eller risiko for arytmiske hændelser
13. Tidligere strålebehandling af hele hjernen (kun gældende for AZD3759 BM ekspansion)