Studie mocetinostatu u vybraných pacientů s mutacemi genů pro acetyltransferázu u relabujícího a refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu a folikulárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacient poskytl podepsaný formulář informovaného souhlasu se studií před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií Pacient je ≥ 18 let
• Pacient má histologicky potvrzenou diagnózu difuzního velkobuněčného B lymfomu nebo folikulárního lymfomu s mutacemi v CREBBP nebo EP300 s relabujícím nebo refrakterním onemocněním
• Pacienti s difuzním velkobuněčným B lymfomem musí podstoupit alespoň dvě předchozí terapie a podstoupili, odmítli nebo neměli nárok na autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Pacienti s folikulárním lymfomem musí podstoupit alespoň dvě předchozí terapie.
• Pacienti s difuzním velkobuněčným B lymfomem nebo folikulárním lymfomem se budou moci zapsat po pouze 1 předchozí léčbě, pokud se domnívají, že nejsou kandidáty na další systémovou chemoterapii.
• Pacient má alespoň jednu měřitelnou lézi (≥ 2 cm) podle Chesonových kritérií [45]. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 – Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l

• Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l (žádná transfuze krevních destiček během posledních 14 dnů)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (žádná transfuze červených krvinek během posledních 14 dnů)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v rámci 2,5 x ULN nebo ≤ 5,0 x ULN u pacientů s prokázaným postižením jater
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo ≤ 3,0 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo dokumentovaným postižením jater.
• Pacienti se musí plně zotavit z velkého chirurgického zákroku a z akutních toxických účinků předchozí chemoterapie a radioterapie (zbytková toxicita 1. stupně, např. periferní neuropatie 1. stupně a reziduální alopecie jsou povoleny)

Kritéria vyloučení:

• Pacient byl dříve léčen inhibitory HDAC
• Pacient má známky reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Pacient má aktivní nebo v anamnéze onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
• Pacient má zhoršenou srdeční funkci včetně některé z následujících:
• Přítomnost nebo anamnéza perikardiálního výpotku (definice jsou uvedeny u a/nebo perikarditidy.
• Akutní infarkt myokardu, symptomatická angina pectoris ≤ 6 měsíců před zahájením studie
• Přítomnost městnavého srdečního selhání ≥ NYHA třídy 3
• QTc > 480 ms na screeningovém EKG
• Screening LVEF < 45 % pomocí echokardiografie nebo MUGA
• Nekontrolovaná srdeční arytmie včetně nekontrolované fibrilace síní/flutteru síní/sinusové tachykardie, kompletní blokáda levého raménka, vrozený syndrom dlouhého QT
• Přítomnost permanentního kardiostimulátoru
• Jiné klinicky významné onemocnění srdce
• Subjekt užívá warfarin na začátku léčby nebo během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Pacient má souběžnou malignitu nebo má malignitu do 3 let od zařazení do studie (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže)
• Pacient současně užívá jiné schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo
• Pacient podstoupil chemoterapii, cílenou protinádorovou terapii, radioterapii pánve a/nebo paraaorty nebo měl velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, monoklonální protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie léku nebo u kterého nedošlo k zotavení ze strany účinky takové terapie
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci mocetinostatu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient v současné době dostává narůstající nebo chronickou léčbu (> 10 dnů) kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednorázová dávka, topické aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas.
• Souběžně podávané léky způsobující prodloužení QT intervalu, které nelze před zahájením studie přerušit nebo změnit na jiný lék
• Pacient je v současné době léčen léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Pacienti musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory.

Poznámka: perorální antidiabetika troglitazon a pioglitazon jsou induktory CYP3A.

• Pacient má v anamnéze HIV (testování není povinné), aktivní hepatitidu B nebo C.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním sérovým hCG laboratorním testem (> 5 mIU/ml)
• Ženy ve fertilním věku a muži s reprodukčním potenciálem, pokud nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci během studijní terapie a po dobu 3 měsíců poté