Estudo do mocetinostat em pacientes selecionados com mutações nos genes da acetiltransferase em linfoma difuso de grandes células B recidivante e refratário e linfoma folicular

Critério de inclusão:

• O paciente forneceu um Formulário de Consentimento Informado do estudo assinado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo O paciente tem ≥ 18 anos de idade
• O paciente tem diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma difuso de grandes células B ou linfoma folicular com mutações em CREBBP ou EP300 com doença recidivante ou refratária
• Pacientes com linfoma difuso de grandes células B devem ter recebido pelo menos duas terapias anteriores e ter recebido, recusado ou ser inelegíveis para transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
• Pacientes com linfoma folicular devem ter recebido pelo menos duas terapias anteriores.
• Os pacientes com linfoma difuso de grandes células B ou linfoma folicular poderão se inscrever após receberem apenas 1 terapia anterior, se forem considerados não candidatos a quimioterapia sistêmica adicional.
• O paciente tem pelo menos uma lesão mensurável (≥ 2 cm) de acordo com os critérios de Cheson [45]. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 - O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas por:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L

• Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (sem transfusão de plaquetas nos últimos 14 dias)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (sem transfusão de hemácias nos últimos 14 dias)
• Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro de 2,5 x LSN, ou ≤ 5,0 x LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN ou ≤ 3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert ou envolvimento hepático documentado.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de cirurgias de grande porte e dos efeitos tóxicos agudos de quimioterapia e radioterapia anteriores (toxicidade residual de grau 1, por exemplo, neuropatia periférica de grau 1 e alopecia residual são permitidos)

Critério de exclusão:

• O paciente recebeu tratamento anterior com inibidores de HDAC
• O paciente tem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
• O paciente tem doença ativa ou história do sistema nervoso central (SNC)
• O paciente tem função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:
• Presença ou história de derrame pericárdico (são fornecidas definições em e/ou pericardite.
• Infarto agudo do miocárdio, angina pectoris sintomática ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
• Presença de insuficiência cardíaca congestiva ≥ NYHA classe 3
• QTc > 480 ms em um ECG de triagem
• Triagem FEVE < 45% por ecocardiografia ou MUGA
• Arritmia cardíaca não controlada, incluindo fibrilação atrial/flutter atrial/taquicardia sinusal, bloqueio completo do ramo esquerdo, síndrome do QT longo congênito
• Presença de marca-passo cardíaco permanente
• Outra doença cardíaca clinicamente significativa
• O sujeito está tomando varfarina no início do tratamento ou dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• O paciente tem uma malignidade concomitante ou tem uma malignidade dentro de 3 anos da inscrição no estudo (com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou câncer de pele não melanoma)
• O paciente está usando concomitantemente outro agente antineoplásico aprovado ou em investigação
• O paciente recebeu quimioterapia, terapia anticancerígena direcionada, radioterapia pélvica e/ou para-aórtica ou fez cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosouréia, anticorpos monoclonais ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou do lado efeitos de tal terapia
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do mocetinostat (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• O paciente está atualmente recebendo tratamento crescente ou crônico (> 10 dias) com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: dose única, aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).
• O paciente tem um histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento.
• Medicamentos concomitantes causando QT prolongado que não pode ser descontinuado ou alterado para um medicamento diferente antes de iniciar o estudo
• O paciente está atualmente sendo tratado com medicamentos conhecidos por serem inibidores moderados ou fortes ou indutores da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Os pacientes devem ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos uma semana e devem ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento.

Nota: os antidiabéticos orais troglitazona e pioglitazona são indutores do CYP3A.

• O paciente tem histórico conhecido de HIV (teste não obrigatório), infecção ativa por hepatite B ou C.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG sérico positivo (> 5 mIU/mL)
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com potencial reprodutivo, se não quiserem usar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento em estudo e nos 3 meses seguintes