Studie zu Mocetinostat bei ausgewählten Patienten mit Mutationen von Acetyltransferase-Genen bei rezidiviertem und refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine unterschriebene Einwilligungserklärung für die Studie vorgelegt. Der Patient ist ≥ 18 Jahre alt
• Der Patient hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms oder eines follikulären Lymphoms mit Mutationen in CREBBP oder EP300 mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung
• Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom müssen mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben und eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, abgelehnt haben oder für eine solche nicht in Frage kommen.
• Patienten mit follikulärem Lymphom müssen mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben.
• Patienten mit entweder diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom oder follikulärem Lymphom dürfen nach Erhalt von nur 1 vorangegangener Therapie aufgenommen werden, wenn sie als kein Kandidat für eine weitere systemische Chemotherapie angesehen werden.
• Der Patient hat mindestens eine messbare Läsion (≥ 2 cm) gemäß den Cheson-Kriterien [45]. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 - Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion durch:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l

• Thrombozyten ≥ 75 x 10^9/l (keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 14 Tage)
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (keine Erythrozytentransfusion innerhalb der letzten 14 Tage)
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) innerhalb von 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN für Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 3,0 x ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder dokumentierter Leberbeteiligung.
• Die Patienten müssen sich vollständig von einer größeren Operation und von den akuten toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie und Strahlentherapie erholt haben (Resttoxizität Grad 1, z. Grad 1 periphere Neuropathie und Restalopezie sind erlaubt)

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit HDAC-Inhibitoren erhalten
• Der Patient hat Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)
• Der Patient hat eine aktive oder in der Vorgeschichte aufgetretene Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
• Der Patient hat eine eingeschränkte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:
• Vorliegen oder Anamnese eines Perikardergusses (Definitionen finden sich in und/oder Perikarditis.
• Akuter Myokardinfarkt, symptomatische Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Vorliegen einer dekompensierten Herzinsuffizienz ≥ NYHA-Klasse 3
• QTc > 480 ms in einem Screening-EKG
• Screening LVEF < 45 % durch Echokardiographie oder MUGA
• Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern/Vorhofflattern/Sinustachykardie, kompletter Linksschenkelblock, angeborenes Long-QT-Syndrom
• Vorhandensein eines permanenten Herzschrittmachers
• Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
• Der Proband nimmt zu Beginn der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung Warfarin ein.
• Der Patient hat eine gleichzeitige bösartige Erkrankung oder eine bösartige Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach Aufnahme in die Studie (mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder nicht-melanomatösen Hautkrebses)
• Der Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel
• Der Patient hat eine Chemotherapie, gezielte Krebstherapie, Becken- und/oder paraaortale Strahlentherapie erhalten oder sich einer größeren Operation ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, monoklonale Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments unterzogen oder sich von der Seite nicht erholt Auswirkungen einer solchen Therapie
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption von Mocetinostat signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Der Patient erhält derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung (> 10 Tage) mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosis, topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen.
• Begleitmedikationen, die eine QT-Verlängerung verursachen und vor Beginn der Studie nicht abgesetzt oder auf eine andere Medikation umgestellt werden können
• Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Die Patienten müssen starke Induktoren mindestens eine Woche lang und starke Inhibitoren vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben.

Hinweis: Die oralen Antidiabetika Troglitazon und Pioglitazon sind CYP3A-Induktoren.

• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von HIV (Test nicht obligatorisch), aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Serum-hCG-Labortest (> 5 mIU/ml)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im gebärfähigen Alter, wenn sie nicht bereit sind, während der Studientherapie und für 3 Monate danach eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden