Studio del mocetinostat in pazienti selezionati con mutazioni dei geni dell'acetiltransferasi nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato e refrattario e nel linfoma follicolare

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha fornito un modulo di consenso informato dello studio firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio Il paziente ha ≥ 18 anni di età
• Il paziente ha una diagnosi istologicamente confermata di linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma follicolare che ospita mutazioni in CREBBP o EP300 con malattia recidivante o refrattaria
• I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B devono aver ricevuto almeno due terapie precedenti e aver ricevuto, rifiutato o non essere idonei al trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.
• I pazienti con linfoma follicolare devono aver ricevuto almeno due terapie precedenti.
• I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma follicolare potranno arruolarsi dopo aver ricevuto solo 1 terapia precedente se si ritiene che non siano candidati per un'ulteriore chemioterapia sistemica.
• Il paziente ha almeno una lesione misurabile (≥ 2 cm) secondo i criteri di Cheson [45]. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1 - Il paziente ha un midollo osseo e una funzione organica adeguati per:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L

• Piastrine ≥ 75 x 10^9/L (nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni)
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (nessuna trasfusione di globuli rossi negli ultimi 14 giorni)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN per i pazienti con interessamento epatico documentato
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN o ≤ 3,0 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico documentato.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi da interventi chirurgici importanti e dagli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia e radioterapia (tossicità residua di grado 1, ad es. sono consentite neuropatia periferica di grado 1 e alopecia residua)

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con inibitori dell'HDAC
• Il paziente ha evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
• Il paziente ha una malattia attiva o pregressa del sistema nervoso centrale (SNC).
• Il paziente ha una funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti:
• Presenza o anamnesi di versamento pericardico (le definizioni sono fornite in e/o pericardite.
• Infarto miocardico acuto, angina pectoris sintomatica ≤ 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Presenza di insufficienza cardiaca congestizia ≥ classe NYHA 3
• QTc > 480 ms su un ECG di screening
• Screening LVEF < 45% mediante ecocardiografia o MUGA
• Aritmia cardiaca incontrollata inclusa fibrillazione atriale incontrollata/flutter atriale/tachicardia sinusale, blocco completo di branca sinistra, sindrome congenita del QT lungo
• Presenza di pacemaker cardiaco permanente
• Altre cardiopatie clinicamente significative
• - Il soggetto sta assumendo warfarin all'inizio del trattamento o entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Il paziente ha un tumore maligno concomitante o ha un tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento nello studio (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del cancro della pelle non melanomatoso)
• - Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia antitumorale mirata, radioterapia pelvica e/o para-aortica o hanno subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi monoclonali o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dal lato effetti di tale terapia
• Paziente con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di mocetinostat (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico (> 10 giorni) con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dose singola, applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray inalatori (ad es. malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso.
• - Farmaci concomitanti che causano un QT prolungato che non possono essere interrotti o modificati con un farmaco diverso prima dell'inizio dello studio
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. I pazienti devono aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e devono aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento.

Nota: i farmaci antidiabetici orali troglitazone e pioglitazone sono induttori del CYP3A.

• Il paziente ha una storia nota di HIV (test non obbligatorio), infezione attiva da epatite B o C.
• Donne in gravidanza o in allattamento (che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG sierico positivo (> 5 mIU/mL)
• Donne in età fertile e uomini con potenziale riproduttivo, se non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante la terapia in studio e per i 3 mesi successivi