Estudio de mocetinostat en pacientes seleccionados con mutaciones de los genes de acetiltransferasa en linfoma difuso de células B grandes y linfoma folicular en recaída y refractario

Criterios de inclusión:

• El paciente ha proporcionado un formulario de consentimiento informado del estudio firmado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. El paciente tiene ≥ 18 años de edad.
• El paciente tiene un diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular que alberga mutaciones en CREBBP o EP300 con enfermedad recidivante o refractaria
• Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes deben haber recibido al menos dos terapias previas y haber recibido, rechazar o no ser elegibles para un trasplante de células madre autólogo o alogénico.
• Los pacientes con linfoma folicular deben haber recibido al menos dos terapias previas.
• Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular podrán inscribirse después de recibir solo 1 terapia previa si se considera que no son candidatos para quimioterapia sistémica adicional.
• El paciente tiene al menos una lesión medible (≥ 2 cm) según los criterios de Cheson [45]. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1 - El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos al:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L

• Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (sin transfusión de plaquetas en los últimos 14 días)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (sin transfusión de glóbulos rojos en los últimos 14 días)
• Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1.5
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro de 2,5 x ULN, o ≤ 5,0 x ULN para pacientes con compromiso hepático documentado
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN o ≤ 3,0 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert o compromiso hepático documentado.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de una cirugía mayor y de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia y la radioterapia previas (toxicidad residual de grado 1, p. se permiten la neuropatía periférica de grado 1 y la alopecia residual)

Criterio de exclusión:

• El paciente ha recibido tratamiento previo con inhibidores de HDAC
• El paciente tiene evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
• El paciente tiene enfermedad activa o antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central (SNC)
• El paciente tiene deterioro de la función cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes:
• Presencia o antecedentes de derrame pericárdico (las definiciones se proporcionan en y/o pericarditis.
• Infarto agudo de miocardio, angina de pecho sintomática ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
• Presencia de insuficiencia cardiaca congestiva ≥ NYHA clase 3
• QTc > 480 ms en un ECG de detección
• Detección de FEVI < 45% por ecocardiografía o MUGA
• Arritmia cardíaca no controlada que incluye fibrilación auricular/aleteo auricular/taquicardia sinusal no controlada, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, síndrome de QT largo congénito
• Presencia de marcapasos cardíaco permanente
• Otras cardiopatías clínicamente significativas
• El sujeto está tomando warfarina al inicio del tratamiento o dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o tiene una neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio (con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente o cáncer de piel no melanomatoso)
• El paciente está usando simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación
• El paciente ha recibido quimioterapia, terapia dirigida contra el cáncer, radioterapia pélvica y/o paraaórtica o se ha sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos monoclonales o mitomicina-C) antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se ha recuperado de la efectos de tal terapia
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de mocetinostat (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• El paciente está recibiendo tratamiento creciente o crónico (> 10 días) con corticoides u otro agente inmunosupresor. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis única, aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• Medicamentos concomitantes que causan QT prolongado que no se pueden suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de iniciar el estudio
• El paciente está siendo tratado actualmente con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o potentes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir ni cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Los pacientes deben haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y deben haber suspendido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento.

Nota: los antidiabéticos orales troglitazona y pioglitazona son inductores de CYP3A.

• El paciente tiene antecedentes conocidos de VIH (prueba no obligatoria), infección activa de hepatitis B o C.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG sérica positiva (> 5 mIU/mL)
• Mujeres en edad fértil y hombres en edad reproductiva, si no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses siguientes