Studie av Mocetinostat hos utvalgte pasienter med mutasjoner av acetyltransferasegener i residiverende og refraktært diffust stort B-celle lymfom og follikulært lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienten har levert et signert skjema for informert samtykke til studien før utførelse av en studierelatert prosedyre Pasienten er ≥ 18 år gammel
• Pasienten har histologisk bekreftet diagnose av diffust storcellet B-celle lymfom eller follikulært lymfom med mutasjoner i CREBBP eller EP300 med residiverende eller refraktær sykdom
• Pasienter med diffust storcellet B-celle lymfom må ha mottatt minst to tidligere behandlinger og ha mottatt, avslått eller være ikke kvalifisert for autolog eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Pasienter med follikulær lymfom må ha mottatt minst to tidligere behandlinger.
• Pasienter med enten diffust storcellet B-celle lymfom eller follikulært lymfom vil få lov til å melde seg inn etter å ha mottatt kun 1 tidligere behandling dersom de oppleves ikke å være en kandidat for videre systemisk kjemoterapi.
• Pasienten har minst én målbar lesjon (≥ 2 cm) i henhold til Cheson-kriterier [45]. Pasienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1 - Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon ved:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L

• Blodplater ≥ 75 x 10^9/L (ingen blodplatetransfusjon de siste 14 dagene)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (ingen RBC-transfusjon de siste 14 dagene)
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor 2,5 x ULN, eller ≤ 5,0 x ULN for pasienter med dokumentert leverinvolvering
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤ 3,0 x ULN for pasienter med Gilbert syndrom eller dokumentert leverinvolvering.
• Pasienter må ha kommet seg helt etter større operasjoner og fra de akutte toksiske effektene av tidligere kjemoterapi og strålebehandling (rest grad 1 toksisitet, f.eks. grad 1 perifer nevropati, og gjenværende alopecia er tillatt)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har tidligere fått behandling med HDAC-hemmere
• Pasienten har tegn på graft versus host sykdom (GVHD)
• Pasienten har aktiv eller tidligere sykdommer i sentralnervesystemet (CNS).
• Pasienten har nedsatt hjertefunksjon, inkludert noen av følgende:
• Tilstedeværelse eller historie med perikardiell effusjon (definisjoner er gitt i og/eller perikarditt.
• Akutt hjerteinfarkt, symptomatisk angina pectoris ≤ 6 måneder før oppstart av studiemedisin
• Tilstedeværelse av kongestiv hjertesvikt ≥ NYHA klasse 3
• QTc > 480 ms på et screening-EKG
• Screening LVEF < 45 % ved ekkokardiografi eller MUGA
• Ukontrollert hjertearytmi inkludert ukontrollert atrieflimmer/atrieflutter/sinustakykardi, komplett venstre grenblokk, medfødt langt QT-syndrom
• Tilstedeværelse av permanent pacemaker
• Annen klinisk signifikant hjertesykdom
• Pasienten tar warfarin ved behandlingsstart eller innen 6 måneder før start av studiebehandling.
• Pasienten har en samtidig malignitet eller har en malignitet innen 3 år etter studieregistrering (med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller ikke-melanomatøs hudkreft)
• Pasienten bruker samtidig andre godkjente eller undersøkende antineoplastiske midler
• Pasienten har mottatt kjemoterapi, målrettet kreftbehandling, bekken- og/eller paraaorta-strålebehandling eller har hatt større operasjoner ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea, monoklonale antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter siden. effekter av slik terapi
• Pasienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av mocetinostat betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienten får for tiden økende eller kronisk behandling (> 10 dager) med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdose, topiske applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke.
• Samtidig medisinering som forårsaker forlenget QT som ikke kan seponeres eller endres til en annen medisin før oppstart av studien
• Pasienten behandles for tiden med legemidler som er kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet. Pasienter må ha seponert sterke induktorer i minst én uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingsstart.

Merk: de orale antidiabetiske legemidlene troglitazon og pioglitazon er CYP3A-indusere.

• Pasienten har en kjent historie med HIV (testing ikke obligatorisk), aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv serum-hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml)
• Kvinner i fertil alder og menn med reproduksjonspotensial, hvis de ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon under studiebehandling og i 3 måneder etterpå