Badanie mocetinostatu u wybranych pacjentów z mutacjami genów acetylotransferazy w nawrotowym i opornym na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B i chłoniaka grudkowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent dostarczył podpisany formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem Pacjent ma ≥ 18 lat
• Pacjent ma potwierdzone histologicznie rozpoznanie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B lub chłoniaka grudkowego z mutacjami w CREBBP lub EP300 z nawrotem lub opornością na leczenie
• Pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych limfocytów B musieli przejść co najmniej dwie wcześniejsze terapie i otrzymać autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, odmówić lub nie kwalifikować się.
• Pacjenci z chłoniakiem grudkowym muszą otrzymać co najmniej dwie wcześniejsze terapie.
• Pacjenci z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B lub chłoniakiem grudkowym będą mogli zostać włączeni do badania po otrzymaniu tylko 1 wcześniejszej terapii, jeśli uznają, że nie są kandydatami do dalszej chemioterapii ogólnoustrojowej.
• U pacjenta występuje co najmniej jedna zmiana mierzalna (≥ 2 cm) według kryteriów Chesona [45]. Stan sprawności pacjenta we wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 - Pacjent ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów poprzez:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l

• Płytki krwi ≥ 75 x 10^9/L (brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (brak transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 14 dni)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5
• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w granicach 2,5 x GGN lub ≤ 5,0 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub ≤ 3,0 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta lub udokumentowanym zajęciem wątroby.
• Pacjenci muszą być w pełni wyzdrowieni po dużym zabiegu chirurgicznym oraz po ostrych toksycznych skutkach wcześniejszej chemioterapii i radioterapii (resztkowa toksyczność stopnia 1, np. dopuszcza się neuropatię obwodową stopnia 1 i łysienie szczątkowe)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent był wcześniej leczony inhibitorami HDAC
• U pacjenta występują objawy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Pacjent ma czynną lub historię choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Pacjent ma upośledzoną czynność serca, w tym którekolwiek z poniższych:
• Obecność lub historia wysięku osierdziowego (definicje podano w i/lub zapaleniu osierdzia.
• Ostry zawał mięśnia sercowego, objawowa dławica piersiowa ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Obecność zastoinowej niewydolności serca ≥ 3. klasy NYHA
• QTc > 480 ms w przesiewowym EKG
• Badanie przesiewowe LVEF < 45% za pomocą echokardiografii lub MUGA
• Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, w tym niekontrolowane migotanie/trzepotanie przedsionków/tachykardia zatokowa, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT
• Obecność stałego rozrusznika serca
• Inne istotne klinicznie choroby serca
• Uczestnik przyjmuje warfarynę na początku leczenia lub w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub ma nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub nieczerniakowego raka skóry)
• Pacjent stosuje jednocześnie inny zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy
• Pacjent otrzymał chemioterapię, celowaną terapię przeciwnowotworową, radioterapię miednicy i/lub okolic aorty lub przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał monoklonalnych lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub pacjent nie wyzdrowiał po efekty takiej terapii
• U pacjenta występują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie mocetinostatu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjent jest obecnie leczony narastająco lub przewlekle (> 10 dni) kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym. Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncza dawka, podanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe).
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody.
• Jednoczesne leki powodujące wydłużenie odstępu QT, których nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem badania
• Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Pacjenci muszą odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i muszą odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia.

Uwaga: doustne leki przeciwcukrzycowe troglitazon i pioglitazon są induktorami CYP3A.

• Pacjent ma znaną historię HIV (badanie nie jest obowiązkowe), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG w surowicy (> 5 mIU/ml)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni w wieku rozrodczym, jeśli nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po jego zakończeniu