Hodnocení nové dlouhotrvající insekticidní sítě a zbytkového sprejového produktu v interiéru

ZDŮVODNĚNÍ STUDIE Okres Muleba byl v rámci programu President Malaria Initiative (PMI) každoročně po dobu 5 let podroben IRS s pyrethroidem (lambdacyhalotrinem). Přenašeč malárie Anopheles gambiae s.s. převládá v oblasti Muleba a vykazuje vysokou úroveň odolnosti vůči pyrethroidním insekticidům [14]. V testech odolnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) s pyrethroidem používaným pro IRS, An gambiae s.s. vykazovaly úrovně úmrtnosti v rozmezí od 8 % do 40 %, což ukazuje na vysokou frekvenci rezistence v celém okrese. Úmrtnost na permethrin, pyrethroid použitý v LLIN distribuovaném během UCC (Olyset Net) byla pouze 22 %. Entomologické studie současných autorů ukázaly, že mechanismus pyrethroidní rezistence kdr je téměř 100% u Muleba An.gambiae s.s. populace a zvýšené hladiny oxidáz se smíšenou funkcí a nespecifických esteráz se podílejí na detoxikaci pyretroidů. Karbamát bendiocarb byl zvolen PMI jako nový insekticid volby pro IRS v regionu. Po dvou kolech bendiocarb IRS v lednu a květnu 2012 se rychle objevuje rezistence. Testy odolnosti WHO s bendiocarbem ukázaly, že míra přežití komárů vzrostla z 18 % v listopadu 2011 na 23 % v květnu 2012 a na 69 % v listopadu 2012 [14]. Jediným insekticidem, ke kterému An.gambiae vykazuje plnou citlivost (100% mortalita), je organofosfát pirimifos methyl, navrhovaný nový zásah IRS.

V současné době se jinde nenavrhuje žádná zkouška na kontrolu malárie s Olyset Plus nebo Actellic CS. Olyset Plus se zdá být ideálně vhodný – soudě podle CDC biotestu s permetrinem a synergických PBO a WHO kuželových biotestů s Olyset Plus – k zajištění ochrany proti místním pyretroidům odolným An gambie. IRS s Actellic CS se zdá být ideální pro zajištění dlouhodobého řízení přenosu. Vyzkoušení obou intervencí je nezbytné pro obnovení důvěry v kontrolu vektorů. Olyset Plus sám o sobě může být dostatečný k zajištění osobní ochrany, pokud je používán každou noc, ale nemusí být dostatečný k zajištění kontroly přenosu v celé komunitě. Efektivní IRS je pravděpodobně efektivnější způsob, jak rychle snížit přenos, ale kampaně IRS nemohou být udržovány rok co rok kvůli nákladům, ani to není žádoucí kvůli riziku rezistence. Kombinace LLIN a IRS může být vyžadována ke snížení přenosu na nízkou úroveň, poté by Olyset Plus měl být dostatečný k udržení nízké prevalence a přenosu.

2 VÝZKUMNÝ PLÁN 2.1 Hlavní cíl Hlavním cílem tohoto výzkumu je určit relativní účinnost 4 zásahů pro kontrolu vektorů pro snížení přenosu malárie a kontrolu populací vektorů v oblasti, kde je An gambiae s.s rezistentní vůči pyrethroidům a karbamátům: 1/ standardní dlouhotrvající insekticidní síť (LLIN), 2/ Insekticidní sítě s dlouhou životností, které obsahují synergent PBO (Olyset Plus), 3/ Dlouhodobá formulace OP insekticidu pirimiphos-methyl (Actellic CS) pro vnitřní zbytkový postřik používaný ve spojení se standardním pyrethroidem LLIN nebo 4/ dlouhotrvající vnitřní reziduální sprej (IRS) používaný ve spojení s LLIN, který obsahuje PBO synergent.

2.2 Specifické cíle

• Chcete-li zjistit, zda malárie přenášená komáry odolnými vůči pyrethroidům může být kontrolována pomocí nejnovějších inovativních preventivních nástrojů, Olyset Plus, Actellic CS IRS a Kombinace obou produktů.
• Prokázat prostřednictvím komunitní randomizované studie v severozápadní Tanzanii ochrannou účinnost každé z těchto intervencí na měření výsledků
• Definovat strategii využití a stanovit, v jakých situacích je možné nasadit právě jednu z intervencí, obě intervence a kdy přejít z jednoho typu intervence na druhý.
• Stanovit nákladovou efektivnost intervencí samostatně nebo v kombinaci s cílem usnadnit rozhodování o alokaci zdrojů.
• Demonstrovat, zda kombinované intervence mohou sloužit jako modelová strategie řízení rezistence insekticidů k ​​oddálení budoucího výběru rezistence.
• Poskytnout mezinárodním agenturám pro kontrolu malárie důkazy, které jim umožní revidovat nebo předefinovat svou strategii kontroly malárie tváří v tvář rostoucí rezistenci a udržet zaměření na odstranění malárie.

2.4 Intervence k vyzkoušení Olyset plus (Sumitomo Chemicals) je LLIN obsahující pyrethroid permethrin a synergent piperonylbutoxid PBO jako aktivní složky (AI). Sítě kombinující insekticid plus PBO jsou schopny hubit komáry, jejichž odolnost je založena na oxidativním metabolismu. Olyset net je dlouho zavedený LLIN, který obsahuje permethrin, ale žádný synergent. Oba LLIN jsou schváleny organizací WHOPES a registrovány v Tanzanii. V experimentálních pokusech na chatách v západní Africe zabil Olyset Plus dvakrát více odolných komárů a snížil míru kousání o jednu třetinu ve srovnání s Olysetem. Při vystavení dvěma typům LLIN po dobu 3 minut žádný z An. komáři gambie sesbíraní z Muleby byli zabiti konvenčním Olysetem, ale všichni byli zabiti Olysetem Plus. To naznačuje, že typ rezistence vyskytující se u Muleby může být synergizován PBO na Olyset Plus. Tento nový LLIN má potenciál obnovit kontrolu nad malárií přenášenou odolnými populacemi komárů.

Navrhovaný zásah IRS, Actellic CS (Syngenta), je mikrokapslová formulace organofosfátového insekticidu, pirimifos-methylu. Tento produkt je předmětem 3letého partnerství veřejného a soukromého sektoru mezi společností LSHTM, nadací Billa a Melindy Gate (BMG) a Innovative Vector Control Consortium (IVCC). Mikroenkapsulace značně prodlužuje zbytkovou životnost směsi při aplikaci na vnitřní stěny a stropy. Paralelní testy v Beninu proti komárům odolným vůči pyrethroidům zabily více než 80 % An. gambie po dobu až 10 měsíců, což je bezprecedentní úroveň účinnosti. Další produkty testované ve stejnou dobu zahrnovaly bendiocarb, karbamát použitý v naší poslední randomizované studii klastrů v Mulebě, a lambdacyhalothrin, pyrethroid používaný PMI pro IRS v Mulebě během předchozích 5 let. Každá z nich byla výrazně horší nebo krátkodobá (trvala 1–2 měsíce), díky čemuž je pirimifos-methyl CS nejlepším kandidátem na nahrazení karbamátu nebo pyrethroidního IRS.

Kombinované LLIN a IRS. V praxi nebude IRS aplikován samostatně, ale buď s konvenčním LLIN nebo LLIN s PBO synergistou. Příklad potenciálního dopadu konvenčního kombinovaného intervence LLIN a P-methyl CS byl ukázán v experimentální chýši v Burkině Faso [15]. V této zemi se střední pyrethroidní rezistencí zabil samotný pyretoidní LLIN přibližně 50 % komárů a snížil kousání (krmení krví) z 80 % na 24 %. Samotný P-methyl IRS zabil 100 % komárů, ale ne dříve, než se 40 % podařilo krmit krví. Právě kombinace LLIN a stříkané stěny měla největší dopad, zabila 100 % komárů a zabránila kousání o 93 %, což ilustruje potenciální přínos kombinovaného zásahu.

Kombinovaný LLIN+synergista a IRS. Očekává se, že to zajistí největší snížení přenosu malárie. Po druhý rok zásahu bude monitorování IRS nadále sledovat, zda LLIN+synergist dokáže sám udržet snížení přenosu poté, co byl přenos kombinací snížen na nízkou úroveň.

2.5 Metody 2.5.1 Studijní oblast Pokus bude proveden v okrese Muleba (10, 70'S, 310, 60'E), na západní hranici Viktoriina jezera, Tanzanie. Muleba se rozkládá na ploše 3 550 km2. Roční srážky se pohybují od 850 mm do 1500 mm (meteostanice Igabiro 2006 až 2012).

Oblast byla každoročně od roku 2006 do roku 2011 v rámci programu PMI podrobena plošnému IZS s pyrethroidním lambdacyhalotrinem (ICON 10CS, Syngenta, Basilej, Švýcarsko). Cílený postřik bendiocarbem (400 mg/m2 Ficam 80% smáčitelného prášku, Bayer) byl proveden v letech 2012 a 2013.

V rámci Národní strategie pro kontrolu malárie se od roku 2005 zvýšilo čisté pokrytí prostřednictvím síťových distribučních kampaní, které se nejprve v roce 2009 zaměřovaly na těhotné ženy a děti do pěti let (63 % domácností bylo vybaveno sítěmi) a poté se v roce 2011 zaměřovaly na celou populaci. Po kampani s univerzálním pokrytím vzrostlo vlastnictví distribuce na 91 % a využití ITN/LLIN u všech obyvatel vzrostlo na 56 %.

Hodnocení provedené LSHTM v letech 2011–2012 s podporou PMI zaznamenalo celkovou prevalenci malárie 23 % (95% CI: 17–29) u dětí do 15 let. Na základě předchozí studie komáři vyvrcholili v dubnu až květnu a listopadu až prosinci během dvou období dešťů.

Přenašeč malárie Anopheles gambiae s.s. je převládající v oblasti Muleba (80 %) a vykazuje vysokou úroveň odolnosti vůči pyrethroidním insekticidům a DDT (úmrtnost není vyšší než 40 %). s Po dvou kolech bendiocarb IRS v lednu a květnu 2012 se rychle objevuje rezistence. Testy odolnosti WHO s bendiocarbem ukázaly, že míra přežití komárů vzrostla z 18 % v listopadu 2011 na 23 % v květnu 2012 a na 69 % v listopadu 2012 (Protopopoff nezveřejněno). Kdr-východní varianta byla přítomna v homozygotní formě u 97 % An.gambie s.s. ale chyběl v An.arabiensis.

2.5.2 Návrh studie: Studie bude probíhat po dobu 30 měsíců s 1 měsícem přípravy, 9 měsíců před zahájením intervence a 20 měsíci intervenčního roku. IRS bude aplikován na začátku období intervence v únoru až březnu 2015 před indikací nárůstu hustoty komárů a začátkem dlouhého období přenosu. Tyto dva typy LLIN budou distribuovány podle skupinové randomizace ve stejném období prvního kola IRS, aby bylo zajištěno, že alespoň 80 % domácností bude mít jeden (nebo více) LLIN na každé dva lidi.

Navrhovaná studie bude čtyřramenná, jednoduše zaslepená, srovnávání klastrového randomizovaného faktoriálního designu

1. Vysoké pokrytí (>80% přístup) konvenčního Olyset LLIN
2. Vysoké pokrytí (>80% přístup) Olyset Plus LLIN
3. Vysoké pokrytí (> 80 % přístup) konvenční Olyset LLIN a vysoké pokrytí IRS (> 80 % domácnosti postříkané) pirimifos methyl CS
4. Vysoké pokrytí (> 80 % přístup) Olyset Plus LLIN a vysoké pokrytí IRS (> 80 % domácností postříkáno) pirimifos methyl CS Randomizace 48 klastrů Muleba do čtyř ramen ve faktoriálním designu pro testování rozdílů v účinku mezi Olysetem LLIN a Olyset Plus LLIN a otestovat další účinek v důsledku IRS s pirimifos methyl versus žádný IRS na pozadí užívání LLIN.

2 x 2 faktoriální design je silný, protože umožňuje srovnání 2 typů sítí, dlouhotrvajícího ošetření IRS oproti žádnému IRS a obou intervencí dohromady.

2.5.3 Odhady velikosti vzorku Velikost vzorku je založena na principech skupinových randomizovaných studií [16], které jako primární výsledek používají průměrnou prevalenci infekce v každém rameni studie. Předpokládalo se, že prevalence infekce v referenčním rameni má průměr 20 % s variačním koeficientem mezi shluky 0,3, na základě nedávných průzkumů ve studované oblasti, a že bude vyžadována 80% síla a 5% významnost. Proto by studie se 48 shluky (4 ramena po 12 shlucích) byla schopna detekovat o 28 % nižší prevalenci (poměr prevalence 0,78) mezi rameny Olyset Plus ve srovnání se standardními rameny Olyset LLIN a mezi IRS s pirimifos methylem vzhledem k žádnému IRS (24 shluků na paži pro každé ze dvou srovnání), se vzorkem 80 dětí na shluk. Podobně o 40 % nižší prevalence (poměr prevalence 0,6) mohla být detekována mezi kteroukoli jednotlivou větví a jinou, například Olyset Plus + IRS vs. Olyset Plus (12 shluků každý).