Evaluering av et nytt, langvarig insektmiddelnett og innendørs restsprayprodukt

BEGRUNDELSE AV STUDIEN Distriktet Muleba har vært utsatt for IRS med pyretroid (lambdacyhalothrin) hvert år i 5 år under President Malaria Initiative (PMI)-programmet. Malariavektoren Anopheles gambiae s.s. er dominerende i Muleba-regionen og viser høy motstand mot pyretroide insekticider [14]. I Verdens helseorganisasjon (WHO) resistenstester med pyretroiden brukt for IRS, An gambiae s.s. viste nivåer av dødelighet fra 8 % til 40 %, noe som indikerer en høy frekvens av motstand over hele distriktet. Dødeligheten av permetrin, pyretroiden brukt i LLIN distribuert under UCC (Olyset Net), var bare 22 %. Entomologiske studier av de nåværende forfatterne viste at pyretroidresistensmekanismen kdr er nesten 100 % i Muleba An.gambiae s.s. populasjon og forhøyede nivåer av oksidaser med blandet funksjon og ikke-spesifikke esteraser er involvert i avgiftning av pyretroider. Karbamat-bendiokarben ble valgt av PMI som det nye insektmiddelet for IRS i regionen. Etter to runder med bendiocarb IRS i januar og mai 2012, vokser motstand raskt. WHO-resistenstester med bendiokarb viste at myggoverlevelse steg fra 18 % i november 2011 til 23 % i mai 2012 og til 69 % i november 2012 [14]. Det eneste insektmiddelet som An.gambiae viser full mottakelighet for (100 % dødelighet) er organofosfatet pirimiphos methyl, den foreslåtte nye IRS-intervensjonen.

Ingen malariakontrollforsøk med verken Olyset Plus eller Actellic CS er foreløpig foreslått andre steder. Olyset Plus virker ideelt egnet - etter CDC-bioassay-testen med permetrin og synergisten PBO og WHO-kjeglebioassay-testene med Olyset Plus - for å gi beskyttelse mot den lokale pyretroidresistente An gambiae. IRS med Actellic CS ser ut til å være ideell for å gi langsiktig overføringskontroll. En utprøving av begge intervensjonene er avgjørende for å gjenopprette tilliten til vektorkontroll. I seg selv kan Olyset Plus være tilstrekkelig til å gi personlig beskyttelse hvis det brukes hver natt, men det er kanskje ikke tilstrekkelig til å gi overføringskontroll i hele samfunnet. En effektiv IRS er sannsynligvis den mer effektive måten å redusere overføring raskt, men IRS-kampanjer kan ikke opprettholdes år etter år på grunn av kostnadene, og dette er heller ikke ønskelig på grunn av risikoen for motstand. Kombinasjonen av LLIN og IRS kan være nødvendig for å drive overføring ned til lave nivåer, hvoretter Olyset Plus bør være tilstrekkelig til å holde prevalens og overføring lav.

2 FORSKNINGSPLAN 2.1 Hovedmål Hovedmålet med denne forskningen er å bestemme den relative effektiviteten av 4 vektorkontrollintervensjoner for å redusere malariaoverføring og kontrollere vektorpopulasjoner i et område hvor An gambiae s.s er pyretroid- og karbamatresistent: 1/ en standard langvarig insektdrepende nett (LLIN), 2/ Langtidsvirkende insektdrepende nett som inneholder synergisten en PBO (Olyset Plus), 3/ Langvarig formulering av OP-insekticidet pirimiphos-methyl (Actellic CS) for innendørs restsprøyting brukt i forbindelse med standard pyretroid LLIN eller 4/ den langvarige innendørs restspray (IRS)-formuleringen brukt i forbindelse med LLIN som inneholder en PBO-synergist.

2.2 Spesifikke mål

• For å finne ut om malaria som overføres av pyretroidresistente mygg kan kontrolleres ved hjelp av de nyeste innovative forebyggende verktøyene, Olyset Plus, Actellic CS IRS og kombinasjon av begge produktene.
• Å demonstrere ved hjelp av en randomisert studie i NW Tanzania den beskyttende effekten av hver av disse intervensjonene på resultatmålene
• Å definere en strategi for bruk og etablere i hvilke situasjoner det er mulig å sette inn bare én av intervensjonene, begge intervensjoner, og når man skal bytte fra en type intervensjon til en annen.
• Å bestemme kostnadseffektiviteten til intervensjonene alene eller i kombinasjon for å lette beslutninger om ressursallokering.
• For å demonstrere om kombinasjonsintervensjoner kan tjene som en modell for resistenshåndteringsstrategi for insektmidler for å forsinke fremtidig seleksjon av resistens.
• Å gi internasjonale malariakontrollbyråer bevis for å gjøre dem i stand til å revidere eller redefinere sin malariakontrollstrategi i møte med økende motstand og opprettholde fokus på malariaeliminering.

2.4 Intervensjoner som skal prøves Olyset plus (Sumitomo Chemicals) er et LLIN som inneholder pyretroid permetrin og synergisten piperonylbutoxide PBO som de aktive ingrediensene (AI). Nett som kombinerer insektmiddel pluss PBO er i stand til å kontrollere mygg hvis motstand er basert på oksidativ metabolisme. Olyset net er et lenge etablert LLIN som inneholder permetrin, men ingen synergist. Begge LLIN-ene er godkjent av WHOPES og registrert i Tanzania. I eksperimentelle hytteforsøk i Vest-Afrika drepte Olyset Plus dobbelt så mange resistente mygg og reduserte bitefrekvensen med en tredjedel sammenlignet med Olyset. Ved eksponering for de to typene LLIN i 3 minutter ingen av An. gambiae-mygg samlet fra Muleba ble drept av den konvensjonelle Olyset, men alle ble drept av Olyset Plus. Dette indikerer at typen resistens som forekommer i Muleba kan synergiseres av PBO på Olyset Plus. Denne nye LLIN har potensial til å gjenopprette kontrollen over malaria som overføres av resistente myggpopulasjoner.

Den foreslåtte IRS-intervensjonen, Actellic CS (Syngenta), er en mikrokapselformulering av organofosfatinsekticidet, pirimifos-metyl. Dette produktet har vært gjenstand for et 3-årig offentlig-privat partnerskap mellom selskapet, LSHTM, Bill and Melinda Gate (BMG) Foundation og Innovative Vector Control Consortium (IVCC). Mikroinnkapsling forlenger massens gjenværende levetid i stor grad når den påføres innvendige vegger og tak. Parallelle forsøk i Benin mot pyretroid-resistente mygg drepte mer enn 80 % av An. gambiae i opptil 10 måneder, som er et enestående effektivitetsnivå. Andre produkter som ble testet samtidig inkluderte bendiocarb, karbamatet som ble brukt i vår siste randomiserte klyngestudie i Muleba, og lambdacyhalothrin, pyretroiden brukt av PMI for IRS i Muleba i løpet av de siste 5 årene. Hver av disse var langt dårligere eller kortvarig (varte 1-2 måneder), noe som gjorde pirimifos-metyl CS til den beste kandidaten til å erstatte karbamat eller pyretroid IRS.

Kombinert LLIN og IRS. I praksis vil IRS ikke bli brukt alene, men enten med en konvensjonell LLIN eller LLIN med PBO-synergist. Et eksempel på den potensielle effekten av en konvensjonell LLIN og P-metyl CS kombinasjonsintervensjon ble vist i en eksperimentell hytteforsøk i Burkina Faso [15]. I dette landet med moderat pyretroidresistens drepte pyretoiden LLIN alene omtrent 50 % av myggene og reduserte biting (blodmating) fra 80 % til 24 %. P-methyl IRS alene drepte 100 % av myggene, men ikke før 40 % hadde lykkes med blodmating. Det var kombinasjonen av LLIN og sprayvegg som hadde størst innvirkning, drepte 100 % av myggene og forhindret biting med 93 %, og illustrerer dermed den potensielle fordelen med kombinasjonsintervensjonen.

Kombinert LLIN+synergist og IRS. Dette forventes å gi den største reduksjonen i malariaoverføring. I det andre året av intervensjonen vil IRS-overvåkingen fortsette å observere om LLIN+synergisten kan opprettholde reduksjonen i overføring av seg selv når overføringen er redusert med kombinasjonen.

2.5 Metoder 2.5.1 Studieområde Forsøket vil bli utført i distriktet Muleba (10, 70'S, 310, 60'E), på den vestlige grensen til Victoriasjøen, Tanzania. Muleba dekker et område på 3550 km2. Den årlige nedbørsmengden varierer fra 850 mm til 1500 mm (Igabiro værstasjon 2006 til 2012).

Distriktet har vært utsatt for teppe IRS med pyretroid lambdacyhalothrin (ICON 10CS, Syngenta, Basel, Sveits) hvert år fra 2006 til 2011 under PMI-programmet. Målrettet sprøyting med bendiokarb (400 mg/m2 Ficam 80 % fuktbart pulver, Bayer) har blitt utført i 2012 og 2013.

Som en del av den nasjonale malariakontrollstrategien har nettodekningen økt siden 2005 gjennom nettfordelingskampanjer som først var rettet mot gravide kvinner og barn under fem år i 2009 (63 % av husholdningene utstyrt med nett) og deretter rettet mot hele befolkningen i 2011. Etter den universelle dekningskampanjen økte eierskapet til 91 % og ITN/LLIN-bruken hos alle innbyggere hadde steget til 56 %.

En evaluering av LSHTM i 2011-2012, støttet av PMI, registrerte en generell malariaprevalens på 23 % (95 % KI: 17-29) hos barn under 15 år. Basert på den forrige studien toppet myggen seg i april-mai og november-desember i løpet av de to regntidene.

Malariavektoren Anopheles gambiae s.s. er dominerende i Muleba-regionen (80 %) og viser høy motstand mot pyretroide insekticider og DDT (dødelighet ikke høyere enn 40 %). med Etter to runder med bendiocarb IRS i januar og mai 2012, kommer motstanden raskt. WHO-resistenstester med bendiocarb viste at myggoverlevelse steg fra 18 % i november 2011 til 23 % i mai 2012 og til 69 % i november 2012 (Protopopoff upublisert). Den kdr-østlige varianten var til stede i homozygot form i 97 % av An.gambiae s.s. men var fraværende i An.arabiensis.

2.5.2 Studiedesign: Forsøket vil bli gjennomført over 30 måneder med 1 måneds forberedelse, 9 måneders baseline før intervensjonsstart og 20 måneders intervensjonsår. IRS vil bli brukt i begynnelsen av intervensjonsperioden i februar-mars 2015 før økningen av myggtettheten indikerer starten på den lange overføringsperioden. De to typene LLIN skal fordeles i henhold til klyngerandomisering i samme periode av første runde av IRS for å sikre at minst 80 % av husholdningene vil ha en (eller flere) LLIN for hver to personer.

Den foreslåtte studien vil være en fire-arms, enkelt blindet, klynge randomisert faktoriell design som sammenligner

1. Høy dekning (>80 % tilgang) av konvensjonelle Olyset LLIN
2. Høy dekning (>80 % tilgang) av Olyset Plus LLIN
3. Høy dekning (>80 % tilgang) av konvensjonell Olyset LLIN og høy dekning IRS (>80 % av husholdningen sprayet) med pirimiphos methyl CS
4. Høy dekning (>80 % tilgang) av Olyset Plus LLIN og høy dekning IRS (>80 % av husholdningen sprayet) med pirimiphos methyl CS Randomisering av de 48 Muleba-klyngene i fire armer i en faktoriell design for å teste for forskjeller i effekt mellom Olyset LLIN og Olyset Plus LLIN og for å teste for ytterligere effekt på grunn av IRS med pirimiphos methyl versus ingen IRS mot en bakgrunn av LLIN-bruk.

2 x 2 faktoriell design er sterk fordi den tillater sammenligning av de 2 typene nett, av en langvarig IRS-behandling kontra ingen IRS, og av de to intervensjonene sammen.

2.5.3 Estimater av prøvestørrelse Prøvestørrelsen er basert på prinsippene klynge randomiserte studier [16] med gjennomsnittlig prevalens av infeksjon i hver studiearm som primært resultat. Det ble antatt at prevalens av infeksjon i referansearmen har et gjennomsnitt på 20 % med en variasjonskoeffisient mellom klynger på 0,3, basert på nyere undersøkelser i studieområdet, og at 80 % kraft og 5 % signifikans ville være nødvendig. Derfor, med 48 klynger (4 armer med 12 klynger hver) vil studien kunne oppdage en 28 % lavere prevalens (prevalensforhold 0,78) mellom Olyset Plus i forhold til standard Olyset LLINs armer og mellom IRS med pirimifosmetyl i forhold til ingen IRS (24 klynger per arm for hver av de to sammenligningene), med et utvalg på 80 barn per klynge. På samme måte kan en 40 % lavere prevalens (prevalensforhold 0,6) oppdages mellom en hvilken som helst individuell arm og en annen, for eksempel Olyset Plus + IRS vs Olyset Plus (12 klynger hver).