Evaluering af et nyt langtidsholdbart insekticidnet og indendørs restsprayprodukt

BEGRUNDELSE AF UNDERSØGELSEN Distriktet Muleba har været udsat for IRS med pyrethroid (lambdacyhalothrin) hvert år i 5 år under President Malaria Initiative (PMI)-programmet. Malariavektoren Anopheles gambiae s.s. er fremherskende i Muleba-regionen og viser høj modstandsdygtighed over for pyrethroide insekticider [14]. I Verdenssundhedsorganisationens (WHO) resistenstests med pyrethroid, der anvendes til IRS, An gambiae s.s. viste niveauer af dødelighed varierende fra 8 % til 40 %, hvilket indikerer en høj frekvens af resistens i hele distriktet. Dødeligheden af ​​permethrin, pyrethroid anvendt i LLIN fordelt under UCC (Olyset Net), var kun 22%. Entomologiske undersøgelser af de nuværende forfattere viste, at pyrethroid-resistensmekanismen kdr er næsten 100% i Muleba An.gambiae s.s. befolkning og forhøjede niveauer af blandet funktion oxidaser og ikke-specifikke esteraser er involveret i afgiftning af pyrethroider. Carbamat-bendiocarb blev udvalgt af PMI som det nye insekticid for IRS i regionen. Efter to runder af bendiocarb IRS i januar og maj 2012 er modstanden hurtigt ved at opstå. WHO-resistenstest med bendiocarb viste, at mygoverlevelsesrater steg fra 18 % i november 2011 til 23 % i maj 2012 og til 69 % i november 2012 [14]. Det eneste insekticid, som An.gambiae udviser fuld modtagelighed for (100 % dødelighed) er organophosphaten pirimiphos-methyl, den foreslåede nye IRS-intervention.

Ingen malariakontrolforsøg med hverken Olyset Plus eller Actellic CS foreslås i øjeblikket andre steder. Olyset Plus virker ideel - at dømme ud fra CDC-bioassay-testen med permethrin og synergistiske PBO- og WHO-keglebioassay-testene med Olyset Plus - til at yde beskyttelse mod den lokale pyrethroid-resistente An gambiae. IRS med Actellic CS ser ud til at være ideel til at give langsigtet transmissionskontrol. En afprøvning af begge indgreb er afgørende for at genoprette tilliden til vektorkontrol. I sig selv kan Olyset Plus være tilstrækkeligt til at give personlig beskyttelse, hvis det bruges hver nat, men det er muligvis ikke tilstrækkeligt til at give transmissionskontrol i hele samfundet. En effektiv IRS er sandsynligvis den mere effektive måde at reducere transmissionen hurtigt, men IRS-kampagner kan ikke opretholdes år efter år på grund af omkostningerne, og det er heller ikke ønskeligt på grund af risikoen for modstand. Kombinationen af ​​LLIN og IRS kan være påkrævet for at drive transmission ned til lave niveauer, hvorefter Olyset Plus bør være tilstrækkelig til at holde prævalens og transmission lav.

2 FORSKNINGSPLAN 2.1 Hovedformål Hovedformålet med denne forskning er at bestemme den relative effektivitet af 4 vektorkontrolinterventioner til reduktion af malariatransmission og kontrol af vektorpopulationer i et område, hvor An gambiae s.s. er pyrethroid- og carbamatresistent: 1/ en langtidsholdbar standard. insekticide net (LLIN), 2/ Langtidsholdbare insekticide net, der inkorporerer synergisten en PBO (Olyset Plus), 3/ Langtidsholdbar formulering af OP-insekticidet pirimiphos-methyl (Actellic CS) til indendørs restsprøjtning brugt i forbindelse med standard pyrethroid LLIN eller 4/ den langtidsholdbare indendørs residual spray (IRS)-formulering, der anvendes i forbindelse med LLIN, som indeholder en PBO-synergist.

2.2 Specifikke mål

• For at afgøre, om malaria, der overføres af pyrethroid-resistente myg, kan kontrolleres ved hjælp af de nyeste innovative forebyggende værktøjer, Olyset Plus, Actellic CS IRS og kombination af begge produkter.
• At demonstrere ved hjælp af et randomiseret fællesskabsforsøg i NW Tanzania den beskyttende effekt af hver af disse interventioner på resultatmålene
• At definere en strategi for at bruge og fastslå, i hvilke situationer det er muligt at implementere kun én af interventionerne, begge interventioner, og hvornår man skal skifte fra en type intervention til en anden.
• At bestemme omkostningseffektiviteten af ​​interventionerne alene eller i kombination for at lette beslutninger om ressourceallokering.
• At demonstrere, om kombinationsinterventioner kan tjene som en model for insekticidresistenshåndteringsstrategi for at forsinke den fremtidige udvælgelse af resistens.
• At forsyne internationale malariabekæmpelsesbureauer med beviser, der gør dem i stand til at revidere eller omdefinere deres malariabekæmpelsesstrategi i lyset af stigende modstand og fastholde fokus på malariaeliminering.

2.4 Interventioner, der skal afprøves Olyset plus (Sumitomo Chemicals) er et LLIN, der indeholder pyrethroid permethrin og synergisten piperonylbutoxid PBO som de aktive ingredienser (AI). Net, der kombinerer insekticid plus PBO, er i stand til at kontrollere myg, hvis resistens er baseret på oxidativ metabolisme. Olyset net er et længe etableret LLIN, der indeholder permethrin, men ingen synergist. Begge LLIN'er er godkendt af WHOPES og registreret i Tanzania. I eksperimentelle hytteforsøg i Vestafrika dræbte Olyset Plus dobbelt så mange resistente myg og reducerede bidefrekvensen med en tredjedel sammenlignet med Olyset. Ved eksponering for de to typer LLIN i 3 minutter ingen af ​​An. gambiae-myg indsamlet fra Muleba blev dræbt af den konventionelle Olyset, men alle blev dræbt af Olyset Plus. Dette indikerer, at den type resistens, der forekommer i Muleba, kan synergis af PBO'en på Olyset Plus. Denne nye LLIN har potentialet til at genoprette kontrollen med malaria, der overføres af resistente myggepopulationer.

Den foreslåede IRS-intervention, Actellic CS (Syngenta), er en mikrokapselformulering af organophosphat-insekticidet, pirimiphos-methyl. Dette produkt har været genstand for et 3-årigt offentlig-privat partnerskab mellem virksomheden, LSHTM, Bill and Melinda Gate (BMG) Foundation og Innovative Vector Control Consortium (IVCC). Mikroindkapsling forlænger i høj grad stoffets restlevetid, når det påføres indvendige vægge og lofter. Parallelle forsøg i Benin mod pyrethroid-resistente myg dræbte mere end 80 % af An. gambiae i op til 10 måneder, hvilket er et hidtil uset effektivitetsniveau. Andre produkter, der blev testet på samme tid, inkluderede bendiocarb, carbamatet brugt i vores sidste randomiserede klyngeforsøg i Muleba, og lambdacyhalothrin, pyrethroiden brugt af PMI til IRS i Muleba i løbet af de foregående 5 år. Hver af disse var meget ringere eller kortvarig (varede 1-2 måneder), hvilket gjorde pirimiphos-methyl CS til den bedste kandidat til at erstatte carbamat eller pyrethroid IRS.

Kombineret LLIN og IRS. I praksis vil IRS ikke blive anvendt alene, men enten med en konventionel LLIN eller LLIN med PBO synergist. Et eksempel på den potentielle effekt af en konventionel LLIN og P-methyl CS kombinationsintervention blev vist i et eksperimentelt hytteforsøg i Burkina Faso [15]. I dette land med moderat pyrethroidresistens dræbte pyrethoid LLIN alene ca. 50 % af myggene og reducerede bid (blod-fodring) fra 80 % til 24 %. P-methyl IRS alene dræbte 100 % af myggene, men ikke før 40 % havde haft succes med blodfodring. Det var kombinationen af ​​LLIN og sprøjtet væg, der havde den største indvirkning, der dræbte 100 % af myggene og forhindrede bid med 93 %, hvilket illustrerer den potentielle fordel ved kombinationsinterventionen.

Kombineret LLIN+synergist og IRS. Dette forventes at give den største reduktion i malariatransmission. I det andet år af interventionen vil IRS-overvågningen fortsætte med at observere, om LLIN+synergisten kan opretholde reduktionen i transmission af sig selv, når transmissionen er blevet reduceret af kombinationen.

2.5 Metoder 2.5.1 Undersøgelsesområde Forsøget vil blive udført i distriktet Muleba (10, 70'er, 310, 60'E), på den vestlige grænse af Lake Victoria, Tanzania. Muleba dækker et område på 3.550 km2. Den årlige nedbør varierer fra 850 mm til 1500 mm (Igabiro vejrstation 2006 til 2012).

Distriktet har været udsat for almindelig IRS med pyrethroid lambdacyhalothrin (ICON 10CS, Syngenta, Basel, Schweiz) hvert år fra 2006 til 2011 under PMI-programmet. Målrettet sprøjtning med bendiocarb (400 mg/m2 Ficam 80 % befugtningspulver, Bayer) er blevet udført i 2012 og 2013.

Som en del af den nationale malariabekæmpelsesstrategi er nettodækningen steget siden 2005 gennem nettofordelingskampagner, der oprindeligt var rettet mod gravide kvinder og børn under fem år i 2009 (63 % af husstandene forsynet med net) og derefter målrettet mod hele befolkningen i 2011. Efter kampagnen for universel dækning steg distributionens ejerskab til 91 %, og ITN/LLIN-forbruget hos alle beboere var steget til 56 %.

En evaluering foretaget af LSHTM i 2011-2012, understøttet af PMI, registrerede en samlet malariaprævalens på 23 % (95 % CI: 17-29) hos børn under 15 år. Baseret på den tidligere undersøgelse toppede myggene i april-maj og november-december i de to regnfulde sæsoner.

Malariavektoren Anopheles gambiae s.s. er fremherskende i Muleba-regionen (80 %) og viser et højt niveau af resistens over for pyrethroide insekticider og DDT (dødelighed ikke højere end 40 %). med Efter to runder af bendiocarb IRS i januar og maj 2012 er modstanden hurtigt ved at opstå. WHO-resistenstest med bendiocarb viste, at mygoverlevelsesrater steg fra 18 % i november 2011 til 23 % i maj 2012 og til 69 % i november 2012 (Protopopoff upubliceret). Den kdr-østlige variant var til stede i homozygot form i 97% af An.gambiae s.s. men var fraværende i An.arabiensis.

2.5.2 Studiedesign: Forsøget vil blive udført over 30 måneder med 1 måneds forberedelse, 9 måneders baseline før interventionsstart og 20 måneders interventionsår. IRS vil blive anvendt i begyndelsen af ​​interventionsperioden i februar-marts 2015, før stigningen i myggetætheden indikerer starten på den lange transmissionsperiode. De to typer LLIN skal fordeles i henhold til klyngerandomisering i samme periode af den første runde af IRS for at sikre, at mindst 80 % af husstandene vil have en (eller flere) LLIN for hver to personer.

Det foreslåede forsøg vil være et fire-arms, enkelt blindet, klynge randomiseret faktorielt design, der sammenligner

1. Høj dækning (>80 % adgang) af konventionel Olyset LLIN
2. Høj dækning (>80 % adgang) af Olyset Plus LLIN
3. Høj dækning (>80 % adgang) af konventionel Olyset LLIN og høj dækning IRS (>80 % af husstanden sprøjtet) med pirimiphos methyl CS
4. Høj dækning (>80 % adgang) af Olyset Plus LLIN og høj dækning IRS (>80 % af husstanden sprøjtet) med pirimiphos methyl CS Randomisering af de 48 Muleba-klynger i fire arme i et faktorielt design for at teste for forskelle i effekt mellem Olyset LLIN og Olyset Plus LLIN og for at teste for yderligere effekt på grund af IRS med pirimiphos-methyl versus ingen IRS på baggrund af LLIN-brug.

Det 2 x 2 faktorielle design er stærkt, fordi det tillader sammenligning af de 2 typer net, af en langvarig IRS-behandling versus ingen IRS, og af de to indgreb sammen.

2.5.3 Estimater af prøvestørrelse Prøvestørrelsen er baseret på principperne for klyngerandomiserede forsøg [16] med den gennemsnitlige prævalens af infektion i hver undersøgelsesarm som det primære resultat. Det blev antaget, at prævalensen af ​​infektion i referencearmen har et gennemsnit på 20 % med en variationskoefficient mellem klynger på 0,3, baseret på nyere undersøgelser i undersøgelsesområdet, og at der kræves 80 % power og 5 % signifikans. Derfor ville undersøgelsen med 48 klynger (4 arme af hver 12 klynger) være i stand til at påvise en 28 % lavere prævalens (prævalensforhold 0,78) mellem Olyset Plus i forhold til standard Olyset LLINs arme og mellem IRS med pirimiphos methyl i forhold til ingen IRS (24 klynger pr. arm for hver af de to sammenligninger), med en stikprøve på 80 børn pr. klynge. På samme måde kunne en 40 % lavere prævalens (prævalensforhold 0,6) påvises mellem en hvilken som helst individuel arm og en anden, for eksempel Olyset Plus + IRS vs Olyset Plus (12 klynger hver).