Bewertung eines neuartigen langlebigen insektiziden Netzes und eines Indoor-Restsprühprodukts

BEGRÜNDUNG DER STUDIE Der Distrikt Muleba wurde im Rahmen des President Malaria Initiative (PMI)-Programms fünf Jahre lang jedes Jahr IRS mit Pyrethroid (Lambdacyhalothrin) unterzogen. Der Malaria-Überträger Anopheles gambiae s.s. ist in der Muleba-Region vorherrschend und zeigt eine hohe Resistenz gegen Pyrethroid-Insektizide [14]. In Resistenztests der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit dem für IRS verwendeten Pyrethroid, An gambiae s.s. zeigten Sterblichkeitsraten zwischen 8 % und 40 %, was auf eine hohe Resistenzhäufigkeit im gesamten Distrikt hindeutet. Die Sterblichkeit gegenüber Permethrin, dem Pyrethroid, das in der während der UCC (Olyset Net) verteilten LLIN verwendet wurde, betrug nur 22 %. Entomologische Studien der vorliegenden Autoren zeigten, dass der Pyrethroid-Resistenzmechanismus kdr bei Muleba An.gambiae s.s. fast 100% vorhanden ist. Population und erhöhte Konzentrationen von Mischfunktions-Oxidasen und unspezifischen Esterasen sind an der Entgiftung von Pyrethroiden beteiligt. Das Carbamat Bendiocarb wurde von PMI als neues Insektizid der Wahl für IRS in der Region ausgewählt. Nach zwei Bendiocarb IRS-Runden im Januar und Mai 2012 regt sich schnell Widerstand. WHO-Resistenztests mit Bendiocarb zeigten, dass die Überlebensraten der Mücken von 18 % im November 2011 auf 23 % im Mai 2012 und auf 69 % im November 2012 anstiegen [14]. Das einzige Insektizid, gegenüber dem An.gambiae volle Empfindlichkeit zeigt (100 % Sterblichkeit), ist das Organophosphat Pirimiphos-Methyl, die vorgeschlagene neue IRS-Intervention.

Derzeit wird an anderer Stelle kein Malariakontrollversuch mit Olyset Plus oder Actellic CS vorgeschlagen. Olyset Plus scheint - nach dem CDC-Bioassay-Test mit Permethrin und den synergistischen PBO- und WHO-Kegel-Bioassay-Tests mit Olyset Plus - ideal geeignet zu sein, um Schutz gegen die lokalen Pyrethroid-resistenten An gambiae zu bieten. IRS mit Actellic CS scheint ideal geeignet zu sein, um eine langfristige Übertragungskontrolle bereitzustellen. Eine Erprobung beider Interventionen ist unerlässlich, um das Vertrauen in die Vektorkontrolle wiederherzustellen. Olyset Plus allein kann ausreichen, um Personenschutz zu bieten, wenn es jede Nacht verwendet wird, aber es reicht möglicherweise nicht aus, um die Übertragung in der gesamten Gemeinschaft zu kontrollieren. Ein effektiver IRS ist wahrscheinlich der effizientere Weg, um die Übertragung schnell zu reduzieren, aber IRS-Kampagnen können wegen der Kosten nicht Jahr für Jahr aufrechterhalten werden, und dies ist wegen der Gefahr von Resistenzen auch nicht wünschenswert. Die Kombination von LLIN und IRS kann erforderlich sein, um die Übertragung auf ein niedriges Niveau zu senken, woraufhin das Olyset Plus ausreichen sollte, um die Prävalenz und die Übertragung niedrig zu halten.

2 FORSCHUNGSPLAN 2.1 Hauptziel Das Hauptziel dieser Forschung ist die Bestimmung der relativen Wirksamkeit von 4 Interventionen zur Vektorkontrolle zur Verringerung der Malariaübertragung und zur Kontrolle von Vektorpopulationen in einem Gebiet, in dem An gambiae s.s pyrethroid- und carbamatresistent ist: 1/ ein Standard langanhaltend Insektizides Netz (LLIN), 2/ Lang anhaltende Insektizide Netze, die den Synergisten a PBO (Olyset Plus) enthalten, 3/ Lang anhaltende Formulierung des OP-Insektizids Pirimiphos-Methyl (Actellic CS) zum Versprühen von Rückständen in Innenräumen, die in Verbindung mit Standard-Pyrethroid-LLIN verwendet wird oder 4/ die langanhaltende Indoor-Residual-Spray (IRS)-Formulierung, die in Verbindung mit dem LLIN verwendet wird, das einen PBO-Synergisten enthält.

2.2 Spezifische Ziele

• Bestimmung, ob Malaria, die durch pyrethroidresistente Moskitos übertragen wird, mit den neuesten innovativen Präventionsinstrumenten, Olyset Plus, Actellic CS IRS und einer Kombination beider Produkte, bekämpft werden kann.
• Nachweis der schützenden Wirksamkeit jeder dieser Interventionen in Bezug auf die Ergebnismessungen mittels einer randomisierten Gemeinschaftsstudie in NW-Tansania
• Eine Anwendungsstrategie definieren und festlegen, in welchen Situationen es möglich ist, nur eine der Interventionen einzusetzen, beide Interventionen, und wann von einer Interventionsart zur anderen gewechselt werden kann.
• Bestimmung der Kostenwirksamkeit der Interventionen allein oder in Kombination, um Entscheidungen über die Ressourcenzuweisung zu erleichtern.
• Um zu demonstrieren, ob kombinierte Interventionen als Modellstrategie für das Management von Insektizidresistenzen dienen können, um die zukünftige Selektion von Resistenzen zu verzögern.
• Bereitstellung von Nachweisen für internationale Malariakontrollbehörden, die es ihnen ermöglichen, ihre Malariakontrollstrategie angesichts wachsender Resistenzen zu überarbeiten oder neu zu definieren und sich weiterhin auf die Ausrottung der Malaria zu konzentrieren.

2.4 Zu erprobende Interventionen Olyset plus (Sumitomo Chemicals) ist eine LLIN, die als Wirkstoffe (AI) das Pyrethroid Permethrin und den Synergisten Piperonylbutoxid PBO enthält. Netze, die Insektizid plus PBO kombinieren, können Mücken bekämpfen, deren Resistenz auf oxidativem Stoffwechsel beruht. Olyset net ist ein seit langem etabliertes LLIN, das Permethrin, aber keinen Synergisten enthält. Beide LLINs sind von WHOPES zugelassen und in Tansania registriert. In experimentellen Hüttenversuchen in Westafrika tötete Olyset Plus im Vergleich zu Olyset doppelt so viele resistente Mücken und reduzierte die Stichrate um ein Drittel. Bei Exposition gegenüber den beiden Arten von LLIN für 3 Minuten keine der An. Gambiae-Mücken, die von Muleba gesammelt wurden, wurden durch das herkömmliche Olyset abgetötet, aber alle wurden durch Olyset Plus abgetötet. Dies weist darauf hin, dass die Art der Resistenz, die in Muleba auftritt, durch das PBO auf Olyset Plus synergetisch wirken kann. Dieses neue LLIN hat das Potenzial, die Kontrolle über Malaria wiederherzustellen, die von resistenten Mückenpopulationen übertragen wird.

Die vorgeschlagene IRS-Intervention, Actellic CS (Syngenta), ist eine Mikrokapsel-Formulierung des Organophosphat-Insektizids Pirimiphos-Methyl. Dieses Produkt war Gegenstand einer dreijährigen öffentlich-privaten Partnerschaft zwischen dem Unternehmen, LSHTM, der Bill and Melinda Gate (BMG) Foundation und dem Innovative Vector Control Consortium (IVCC). Die Mikroverkapselung verlängert die Restlebensdauer der Verbindung erheblich, wenn sie auf Innenwände und -decken aufgetragen wird. Parallele Versuche in Benin gegen pyrethroidresistente Moskitos töteten mehr als 80 % der An. gambiae für bis zu 10 Monate, was ein beispielloses Maß an Wirksamkeit darstellt. Andere gleichzeitig getestete Produkte waren Bendiocarb, das Carbamat, das in unserer letzten randomisierten Cluster-Studie in Muleba verwendet wurde, und Lambdacyhalothrin, das Pyrethroid, das von PMI für IRS in Muleba in den letzten 5 Jahren verwendet wurde. Jedes dieser Mittel war weit unterlegen oder kurzlebig (dauerte 1-2 Monate), was Pirimiphos-Methyl-CS zum besten Kandidaten machte, um Carbamat oder Pyrethroid-IRS zu ersetzen.

Kombinierte LLIN und IRS. In der Praxis wird der IRS nicht alleine angewendet, sondern entweder mit einem konventionellen LLIN oder einem LLIN mit PBO-Synergist. Ein Beispiel für die potenziellen Auswirkungen einer konventionellen LLIN- und P-Methyl-CS-Kombinationsintervention wurde in einem experimentellen Hüttenversuch in Burkina Faso gezeigt [15]. In diesem Land mit mäßiger Pyrethroidresistenz tötete allein das Pyrethoid LLIN etwa 50 % der Mücken und reduzierte das Stechen (Blutfressen) von 80 % auf 24 %. Das P-Methyl-IRS allein tötete 100 % der Moskitos, aber nicht bevor 40 % erfolgreich Blut gefressen hatten. Die Kombination aus LLIN und besprühter Wand hatte die größte Wirkung, tötete 100 % der Mücken und verhinderte Stiche um 93 %, was den potenziellen Nutzen der kombinierten Intervention verdeutlicht.

Kombiniert LLIN+Synergist und IRS. Es wird erwartet, dass dies die größte Verringerung der Malariaübertragung bietet. Für das zweite Jahr der Intervention wird die IRS-Überwachung weiterhin beobachten, ob der LLIN+Synergist die Verringerung der Übertragung selbst aufrechterhalten kann, nachdem die Übertragung durch die Kombination auf einen niedrigen Wert gebracht wurde.

2.5 Methoden 2.5.1 Untersuchungsgebiet Der Versuch wird im Distrikt Muleba (10, 70'S, 310, 60'E) am Westrand des Viktoriasees in Tansania durchgeführt. Muleba erstreckt sich über eine Fläche von 3.550 km2. Die jährliche Niederschlagsmenge liegt zwischen 850 mm und 1500 mm (Wetterstation Igabiro 2006 bis 2012).

Der Distrikt wurde von 2006 bis 2011 im Rahmen des PMI-Programms jedes Jahr einer pauschalen IRS mit Pyrethroid-Lambdacyhalothrin (ICON 10CS, Syngenta, Basel, Schweiz) unterzogen. Gezieltes Besprühen mit Bendiocarb (400 mg/m2 Ficam 80 % Spritzpulver, Bayer) wurde 2012 und 2013 durchgeführt.

Als Teil der nationalen Malaria-Kontrollstrategie hat sich die Netzabdeckung seit 2005 durch Netzverteilungskampagnen erhöht, die 2009 zunächst auf schwangere Frauen und Kinder unter fünf Jahren abzielten (63 % der Haushalte wurden mit Netzen ausgestattet) und 2011 dann auf die gesamte Bevölkerung abzielten. Nach der Kampagne zur universellen Abdeckung stieg die Verteilungsbeteiligung auf 91 % und die ITN/LLIN-Nutzung bei allen Einwohnern war auf 56 % gestiegen.

Eine Auswertung von LSHTM in den Jahren 2011-2012, unterstützt von PMI, verzeichnete eine Malaria-Gesamtprävalenz von 23 % (95 % CI: 17-29) bei Kindern unter 15 Jahren. Basierend auf der vorherigen Studie erreichten die Moskitos während der beiden Regenzeiten im April-Mai und November-Dezember ihren Höhepunkt.

Der Malaria-Überträger Anopheles gambiae s.s. ist in der Region Muleba vorherrschend (80 %) und zeigt eine hohe Resistenz gegen Pyrethroid-Insektizide und DDT (Sterblichkeit nicht höher als 40 %). mit Nach zwei Bendiocarb-IRS-Runden im Januar und Mai 2012 macht sich schnell Widerstand breit. Resistenztests der WHO mit Bendiocarb zeigten, dass die Überlebensraten der Mücken von 18 % im November 2011 auf 23 % im Mai 2012 und auf 69 % im November 2012 gestiegen sind (Protopopoff unveröffentlicht). Die kdr-Eastern-Variante war in 97 % der An.gambiae s.s. in homozygoter Form vorhanden. fehlte aber in An.arabiensis.

2.5.2 Studiendesign: Die Studie wird über 30 Monate durchgeführt, mit 1 Monat Vorbereitung, 9 Monaten Baseline vor Beginn der Intervention und 20 Monaten Interventionsjahr. IRS wird zu Beginn des Interventionszeitraums im Februar-März 2015 angewendet, bevor die Erhöhung der Moskitodichte den Beginn des langen Übertragungszeitraums anzeigt. Die beiden Arten von LLIN werden gemäß Cluster-Randomisierung zum gleichen Zeitraum der ersten IRS-Runde verteilt, um sicherzustellen, dass mindestens 80 % der Haushalte eine (oder mehrere) LLIN für je zwei Personen haben.

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um einen vierarmigen, einfach verblindeten Cluster-randomisierten faktoriellen Designvergleich

1. Hohe Abdeckung (>80 % Zugriff) von herkömmlichem Olyset LLIN
2. Hohe Abdeckung (>80 % Zugriff) von Olyset Plus LLIN
3. Hohe Abdeckung (> 80 % Zugriff) von herkömmlichem Olyset LLIN und hohe Abdeckung von IRS (> 80 % des Haushalts besprüht) mit Pirimiphos-Methyl-CS
4. Hohe Abdeckung (> 80 % Zugriff) von Olyset Plus LLIN und hohe Abdeckung IRS (> 80 % des Haushalts versprüht) mit Pirimiphos-Methyl-CS Randomisierung der 48 Muleba-Cluster in vier Arme in einem faktoriellen Design, um Unterschiede in der Wirkung zwischen Olyset zu testen LLIN und Olyset Plus LLIN und um die weitere Wirkung aufgrund von IRS mit Pirimiphos-Methyl gegenüber keinem IRS vor dem Hintergrund der Verwendung von LLIN zu testen.

Das 2 x 2-faktorielle Design ist stark, weil es den Vergleich der beiden Arten von Netzen, einer lang andauernden IRS-Behandlung versus keiner IRS-Behandlung und der beiden Interventionen zusammen ermöglicht.

2.5.3 Schätzungen der Stichprobengröße Die Stichprobengröße basiert auf den Prinzipien cluster-randomisierter Studien [16], wobei die mittlere Infektionsprävalenz in jedem Studienarm als primäres Ergebnis verwendet wird. Es wurde angenommen, dass die Prävalenz der Infektion im Referenzarm einen Mittelwert von 20 % mit einem Variationskoeffizienten zwischen den Clustern von 0,3 aufweist, basierend auf aktuellen Erhebungen im Untersuchungsgebiet, und dass 80 % Aussagekraft und 5 % Signifikanz erforderlich wären. Daher wäre die Studie mit 48 Clustern (4 Arme mit jeweils 12 Clustern) in der Lage, eine um 28 % niedrigere Prävalenz (Prävalenzverhältnis 0,78) zwischen dem Olyset Plus-Arm im Vergleich zu den Standard-Olyset-LLINs-Armen und zwischen IRS mit Pirimiphos-Methyl im Vergleich zu No IRS (24 Cluster pro Arm für jeden der beiden Vergleiche), mit einer Stichprobe von 80 Kindern pro Cluster. Ebenso konnte eine um 40 % niedrigere Prävalenz (Prävalenzverhältnis 0,6) zwischen jedem einzelnen Arm und einem anderen festgestellt werden, beispielsweise Olyset Plus + IRS vs. Olyset Plus (jeweils 12 Cluster).