Avaliação de uma nova rede inseticida de longa duração e produto de spray residual interno

JUSTIFICAÇÃO DO ESTUDO O distrito de Muleba foi submetido a IRS com piretróide (lambdacyhalothrin) todos os anos durante 5 anos no âmbito do programa President Malaria Initiative (PMI). O vetor da malária Anopheles gambiae s.s. é predominante na região de Muleba e apresenta alto nível de resistência a inseticidas piretróides [14]. Nos testes de resistência da Organização Mundial da Saúde (OMS) com o piretróide usado para IRS, An gambiae s.s. apresentaram níveis de mortalidade variando de 8% a 40%, indicando alta frequência de resistência em todo o distrito. A mortalidade por permetrina, o piretróide usado na LLIN distribuída durante o UCC (Olyset Net), foi de apenas 22%. Estudos entomológicos dos presentes autores mostraram que o mecanismo de resistência aos piretróides kdr é quase 100% na Muleba An.gambiae s.s. população e níveis elevados de oxidases de função mista e esterases não específicas estão envolvidos na desintoxicação de piretróides. O carbamato bendiocarb foi selecionado pela PMI como o novo inseticida de escolha para IRS na região. Após duas rodadas de bendiocarb IRS em janeiro e maio de 2012, a resistência está surgindo rapidamente. Os testes de resistência da OMS com bendiocarb mostraram que as taxas de sobrevivência do mosquito aumentaram de 18% em novembro de 2011 para 23% em maio de 2012 e para 69% em novembro de 2012 [14]. O único inseticida ao qual An.gambiae mostra total suscetibilidade (100% de mortalidade) é o organofosforado pirimifos metil, a nova intervenção IRS proposta.

Nenhum teste de controle da malária com Olyset Plus ou Actellic CS está sendo proposto em outro lugar. O Olyset Plus parece idealmente adequado - a julgar pelo teste de bioensaio do CDC com permetrina e os testes de bioensaio sinergista PBO e cone da OMS com Olyset Plus - para fornecer proteção contra o An gambiae resistente a piretróides locais. IRS com Actellic CS parece ideal para fornecer controle de transmissão de longo prazo. Uma tentativa de ambas as intervenções é essencial para restaurar a confiança no controle de vetores. Por si só, o Olyset Plus pode ser suficiente para fornecer proteção pessoal se usado todas as noites, mas pode não ser suficiente para fornecer controle de transmissão em toda a comunidade. Um IRS eficaz é provavelmente a maneira mais eficiente de reduzir a transmissão rapidamente, mas as campanhas do IRS não podem ser mantidas ano após ano por causa das despesas, nem isso é desejável devido ao risco de resistência. A combinação de LLIN e IRS pode ser necessária para reduzir a transmissão a níveis baixos, após o que o Olyset Plus deve ser suficiente para manter a prevalência e a transmissão baixas.

2 PLANO DE PESQUISA 2.1 Objetivo principal O objetivo principal desta pesquisa é determinar a eficácia relativa de 4 intervenções de controle de vetores para reduzir a transmissão da malária e controlar as populações de vetores em uma área onde An gambiae s.s é resistente a piretróides e carbamatos: 1/ um padrão de longa duração rede inseticida (LLIN), 2/ Redes inseticidas de longa duração que incorporam o sinergista a PBO (Olyset Plus), 3/ Formulação de longa duração do inseticida OP pirimifos-metil (Actellic CS) para pulverização residual interna usada em conjunto com piretróide padrão LLIN ou 4/ a formulação de spray residual interno de longa duração (IRS) usada em conjunto com o LLIN que incorpora um sinergista PBO.

2.2 Objetivos Específicos

• Para determinar se a malária transmitida por mosquitos resistentes a piretróides pode ser controlada usando as mais recentes ferramentas preventivas inovadoras, Olyset Plus, Actellic CS IRS e Combinação de ambos os produtos.
• Demonstrar, por meio de um estudo randomizado comunitário no noroeste da Tanzânia, a eficácia protetora de cada uma dessas intervenções nas medidas de resultados
• Definir uma estratégia de utilização e estabelecer em que situações é possível aplicar apenas uma das intervenções, ambas as intervenções, e quando passar de um tipo de intervenção para outro.
• Determinar o custo-efetividade das intervenções isoladamente ou em combinação para facilitar as decisões sobre a alocação de recursos.
• Demonstrar se as intervenções combinadas podem servir como um modelo de estratégia de manejo da resistência a inseticidas para retardar a futura seleção de resistência.
• Fornecer às agências internacionais de controle da malária evidências que lhes permitam revisar ou redefinir sua estratégia de controle da malária diante da crescente resistência e manter o foco na eliminação da malária.

2.4 Intervenções a serem testadas Olyset plus (Sumitomo Chemicals) é uma LLIN contendo o piretróide permetrina e o sinergista butóxido de piperonila PBO como ingredientes ativos (IA). Redes que combinam inseticida mais PBO são capazes de controlar mosquitos cuja resistência é baseada no metabolismo oxidativo. A rede Olyset é uma LLIN estabelecida há muito tempo que contém permetrina, mas não sinergista. Ambas as LLINs são aprovadas pelo WHOPES e registradas na Tanzânia. Em testes experimentais em cabanas na África Ocidental, o Olyset Plus matou o dobro de mosquitos resistentes e reduziu as taxas de picadas em um terço em comparação com o Olyset. Na exposição aos dois tipos de LLIN por 3 minutos, nenhum dos An. gambiae coletados em Muleba foram mortos pelo Olyset convencional, mas todos foram mortos pelo Olyset Plus. Isso indica que o tipo de resistência que ocorre no Muleba pode ser sinergizado pelo PBO no Olyset Plus. Esta nova LLIN tem o potencial de restaurar o controle da malária transmitida por populações de mosquitos resistentes.

A intervenção IRS proposta, Actellic CS (Syngenta), é uma formulação de microcápsula do inseticida organofosforado, pirimifos-metil. Este produto foi objeto de uma parceria público-privada de 3 anos entre a empresa, LSHTM, a Fundação Bill e Melinda Gate (BMG) e o Consórcio de Controle de Vetores Inovadores (IVCC). A microencapsulação aumenta muito a vida residual do composto quando aplicada em paredes e tetos internos. Ensaios paralelos em Benin contra mosquitos resistentes a piretróides mataram mais de 80% de An. gambiae por até 10 meses, o que é um nível de eficácia sem precedentes. Outros produtos testados ao mesmo tempo incluíram bendiocarbe, o carbamato usado em nosso último estudo randomizado em Muleba, e lambdacialotrina, o piretróide usado pela PMI para IRS em Muleba durante os 5 anos anteriores. Cada um deles foi muito inferior ou de curta duração (com duração de 1-2 meses), tornando o pirimifos-metil CS o melhor candidato para substituir o carbamato ou piretróide IRS.

LLIN e IRS combinados. Na prática, o IRS não será aplicado sozinho, mas com um LLIN convencional ou LLIN com sinergista PBO. Um exemplo do impacto potencial de uma intervenção combinada convencional de LLIN e P-metil CS foi mostrado em um ensaio experimental em Burkina Faso [15]. Neste país com resistência moderada a piretróides, o piretóide LLIN sozinho matou aproximadamente 50% dos mosquitos e reduziu as picadas (alimentação de sangue) de 80% para 24%. O P-metil IRS sozinho matou 100% dos mosquitos, mas não antes de 40% terem conseguido se alimentar com sangue. Foi a combinação de LLIN e parede pulverizada que teve o maior impacto, matando 100% dos mosquitos e evitando picadas em 93%, ilustrando assim o benefício potencial da intervenção combinada.

LLIN + sinergista combinado e IRS. Prevê-se que isso proporcione a maior redução na transmissão da malária. Durante o segundo ano da intervenção, o monitoramento do IRS continuará a observar se o LLIN+sinergista pode sustentar a redução da transmissão por si só, uma vez que a transmissão foi reduzida pela combinação.

2.5 Métodos 2.5.1 Área de Estudo O ensaio será realizado no distrito de Muleba (10, 70'S, 310, 60'E), na margem ocidental do Lago Vitória, Tanzânia. Muleba cobre uma área de 3.550 km2. A precipitação anual varia de 850 mm a 1500 mm (estação meteorológica de Igabiro 2006 a 2012).

O distrito foi submetido a IRS geral com piretróide lambdacialotrina (ICON 10CS, Syngenta, Basel, Suíça) todos os anos de 2006 a 2011 sob o programa PMI. A pulverização direcionada com bendiocarbe (400 mg/m2 de Ficam 80% pó molhável, Bayer) foi realizada em 2012 e 2013.

Como parte da estratégia nacional de controle da malária, a cobertura mosquiteira aumentou desde 2005 por meio de campanhas de distribuição de mosquiteiros inicialmente voltadas para mulheres grávidas e crianças menores de cinco anos em 2009 (63% dos domicílios com mosquiteiros) e depois voltadas para toda a população em 2011. Após a campanha de cobertura universal, a propriedade da distribuição aumentou para 91% e o uso de ITN/LLIN em todos os residentes aumentou para 56%.

Uma avaliação da LSHTM em 2011-2012, apoiada pela PMI, registou uma prevalência global de malária de 23% (95% CI: 17-29) em crianças com menos de 15 anos. Com base no estudo anterior, os mosquitos atingiram o pico em abril-maio ​​e novembro-dezembro durante as duas estações chuvosas.

O vetor da malária Anopheles gambiae s.s. é predominante na região de Muleba (80%) e apresenta elevada resistência aos insecticidas piretróides e DDT (mortalidade não superior a 40%). Após duas rodadas de bendiocarb IRS em janeiro e maio de 2012, a resistência está surgindo rapidamente. Os testes de resistência da OMS com bendiocarbe mostraram que as taxas de sobrevivência do mosquito aumentaram de 18% em novembro de 2011 para 23% em maio de 2012 e para 69% em novembro de 2012 (Protopopoff não publicado). A variante kdr-oriental estava presente na forma homozigótica em 97% dos An.gambiae s.s. mas estava ausente em An.arabiensis.

2.5.2 Desenho do estudo: O estudo será conduzido ao longo de 30 meses com 1 mês de preparação, 9 meses de linha de base antes do início da intervenção e 20 meses de ano de intervenção. A PRI será aplicada no início do período de intervenção em fevereiro-março de 2015, antes do aumento da densidade do mosquito indicar o início do longo período de transmissão. Os dois tipos de LLIN serão distribuídos de acordo com a randomização por cluster no mesmo período da primeira rodada de IRS para garantir que pelo menos 80% dos domicílios tenham uma (ou mais) LLIN para cada duas pessoas.

O estudo proposto será um desenho fatorial randomizado de cluster de quatro braços, simples-cego, comparando

1. Alta cobertura (>80% de acesso) de Olyset LLIN convencional
2. Alta cobertura (>80% de acesso) de Olyset Plus LLIN
3. Alta cobertura (>80% de acesso) de Olyset LLIN convencional e alta cobertura IRS (>80% da casa pulverizada) com pirimifos metil CS
4. Alta cobertura (>80% de acesso) de Olyset Plus LLIN e alta cobertura IRS (>80% da casa pulverizada) com pirimifos metil CS Randomização dos 48 agrupamentos Muleba em quatro braços em um planejamento fatorial para testar as diferenças de efeito entre Olyset LLIN e Olyset Plus LLIN e para testar o efeito adicional devido ao IRS com pirimifos metil versus nenhum IRS em um contexto de uso de LLIN.

O desenho fatorial 2 x 2 é forte porque permite a comparação dos 2 tipos de redes, de um tratamento IRS de longa duração versus nenhum IRS e das duas intervenções juntas.

2.5.3 Estimativas do tamanho da amostra O tamanho da amostra é baseado nos princípios de ensaios clínicos randomizados [16] usando a prevalência média de infecção em cada braço do estudo como resultado primário. Assumiu-se que a prevalência de infecção no braço de referência tem uma média de 20% com um coeficiente de variação entre clusters de 0,3, com base em pesquisas recentes na área de estudo, e que 80% de poder e 5% de significância seriam necessários. Portanto, com 48 clusters (4 braços de 12 clusters cada), o estudo seria capaz de detectar uma prevalência 28% menor (razão de prevalência 0,78) entre o Olyset Plus em relação aos braços Olyset LLINs padrão e entre IRS com pirimifos metil em relação a nenhum IRS (24 clusters por braço para cada uma das duas comparações), com uma amostra de 80 crianças por cluster. Da mesma forma, uma prevalência 40% menor (razão de prevalência 0,6) pode ser detectada entre qualquer braço individual e outro, por exemplo Olyset Plus + IRS vs Olyset Plus (12 grupos cada).