Оценка новой инсектицидной сетки длительного действия и продукта для остаточного распыления внутри помещений

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Район Мулеба подвергался IRS с пиретроидом (ламбдацигалотрин) каждый год в течение 5 лет в рамках программы Президентской инициативы по борьбе с малярией (PMI). Переносчик малярии Anopheles gambiae s.s. преобладает в районе Мулеба и проявляет высокую устойчивость к пиретроидным инсектицидам [14]. В тестах на устойчивость Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к пиретроиду, используемому для IRS, An gambiae s.s. показали уровни смертности от 8% до 40%, что указывает на высокую частоту резистентности по всему району. Смертность от перметрина, пиретроида, используемого в СОПД, распространяемом во время UCC (Olyset Net), составила всего 22%. Энтомологические исследования, проведенные авторами, показали, что механизм устойчивости к пиретроидам kdr составляет почти 100% у Muleba An.gambiae s.s. популяция и повышенные уровни смешанных функциональных оксидаз и неспецифических эстераз участвуют в детоксикации пиретроидов. Карбамат бендиокарб был выбран PMI в качестве нового предпочтительного инсектицида для IRS в регионе. После двух раундов IRS бендиокарба в январе и мае 2012 года резистентность быстро растет. Тесты ВОЗ на устойчивость к бендиокарбу показали, что выживаемость комаров увеличилась с 18% в ноябре 2011 г. до 23% в мае 2012 г. и до 69% в ноябре 2012 г. [14]. Единственным инсектицидом, к которому An.gambiae проявляет полную чувствительность (100% смертность), является органофосфат пиримифос метил, предлагаемое новое вмешательство IRS.

Ни в одном другом месте в настоящее время не предлагается никаких испытаний по борьбе с малярией с помощью Olyset Plus или Actellic CS. Olyset Plus кажется идеально подходящим - судя по биопробному тесту CDC с перметрином и синергетическим тестам биологического анализа PBO и WHO cone с Olyset Plus - для обеспечения защиты от местной резистентной к пиретроидам An gambiae. IRS с Actellic CS кажется идеально подходящим для обеспечения долгосрочного управления коробкой передач. Испытание обоих вмешательств необходимо для восстановления уверенности в борьбе с переносчиками. Одного Olyset Plus может быть достаточно для обеспечения личной защиты при использовании каждую ночь, но его может быть недостаточно для обеспечения контроля передачи инфекции во всем сообществе. Эффективная IRS, вероятно, является более эффективным способом быстрого снижения передачи, но кампании IRS нельзя поддерживать из года в год из-за затрат, и это нежелательно из-за риска резистентности. Комбинация LLIN и IRS может потребоваться для снижения уровня передачи до низкого уровня, после чего Olyset Plus должно быть достаточно для поддержания низкого уровня распространенности и передачи.

2 ПЛАН НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1 Основная цель Основная цель данного исследования состоит в том, чтобы определить относительную эффективность 4 мероприятий по борьбе с переносчиками для снижения передачи малярии и контроля над популяциями переносчиков в районе, где An gambiae s.s. устойчива к пиретроидам и карбаматам: 1/ стандартный длительный срок действия инсектицидная сетка (ОИСД), 2/ Инсектицидные сетки длительного действия, содержащие синергист ПБО (Олисет Плюс), 3/ Инсектицид длительного действия пиримифос-метил (Актеллик CS) для остаточного опрыскивания внутри помещений, используемый в сочетании со стандартным СОПД с пиретроидом или 4/ состав длительного остаточного распыления внутри помещений (IRS), используемый в сочетании с LLIN, который включает синергист PBO.

2.2 Конкретные цели

• Определить, можно ли контролировать малярию, передаваемую устойчивыми к пиретроидам комарами, с помощью новейших инновационных профилактических средств, Olyset Plus, Actellic CS IRS и комбинации обоих продуктов.
• Продемонстрировать с помощью рандомизированного исследования на уровне сообщества в Северо-Западной Танзании защитную эффективность каждого из этих вмешательств в отношении показателей результатов.
• Определить стратегию использования и установить, в каких ситуациях возможно развертывание только одного из вмешательств, обоих вмешательств, а когда переходить от одного вида вмешательства к другому.
• Определить экономическую эффективность вмешательств по отдельности или в сочетании с целью облегчения принятия решений о распределении ресурсов.
• Продемонстрировать, могут ли комбинированные вмешательства служить моделью стратегии управления устойчивостью к инсектицидам, чтобы отсрочить выбор устойчивости в будущем.
• Обеспечить международные агентства по борьбе с малярией фактическими данными, которые позволят им пересмотреть или переопределить свою стратегию борьбы с малярией перед лицом растущей резистентности и сосредоточиться на ликвидации малярии.

2.4 Вмешательства, подлежащие испытанию Olyset plus (Sumitomo Chemicals) представляет собой СОПД, содержащий пиретроид перметрин и синергист пиперонилбутоксида PBO в качестве активных ингредиентов (AI). Сетки, сочетающие инсектицид и PBO, способны контролировать комаров, устойчивость которых основана на окислительном метаболизме. Сеть Olyset — это давно зарекомендовавший себя LLIN, который содержит перметрин, но не синергист. Оба СОИДД одобрены WHOPES и зарегистрированы в Танзании. В ходе экспериментальных испытаний в хижинах в Западной Африке Olyset Plus убивает в два раза больше устойчивых комаров и снижает количество укусов на одну треть по сравнению с Olyset. При воздействии двух типов ИЛИН в течение 3 минут ни один из An. gambiae, собранные в Мулебе, были убиты обычным Olyset, но все они были уничтожены Olyset Plus. Это указывает на то, что тип резистентности, встречающийся в Мулебе, может синергизироваться с ПВО на Олисет Плюс. Этот новый LLIN может восстановить контроль над малярией, передаваемой резистентными популяциями комаров.

Предлагаемое вмешательство IRS, Actellic CS (Syngenta), представляет собой микрокапсульную форму фосфорорганического инсектицида пиримифос-метил. Этот продукт был предметом трехлетнего государственно-частного партнерства между компанией, LSHTM, Фондом Билла и Мелинды Гейт (BMG) и Инновационным консорциумом по борьбе с переносчиками (IVCC). Микрокапсулирование значительно продлевает остаточный срок службы компаунда при нанесении на внутренние стены и потолки. Параллельные испытания в Бенине против устойчивых к пиретроидам комаров убили более 80% An. gambiae до 10 месяцев, что является беспрецедентным уровнем эффективности. Другие продукты, протестированные в то же время, включали бендиокарб, карбамат, использованный в нашем последнем кластерном рандомизированном исследовании в Мулебе, и ламбдацигалотрин, пиретроид, используемый PMI для IRS в Мулебе в течение предыдущих 5 лет. Каждый из них был значительно хуже или недолговечен (длился 1-2 месяца), что делало пиримифос-метил CS лучшим кандидатом для замены карбаматного или пиретроидного IRS.

Комбинированный LLIN и IRS. На практике IRS не будет применяться отдельно, а либо с обычным СОИДД, либо с синергистом СОПД. Пример потенциального воздействия обычного комбинированного вмешательства с LLIN и P-метил-CS был показан в экспериментальном испытании хижины в Буркина-Фасо [15]. В этой стране с умеренной резистентностью к пиретроидам один только пиретоидный ИЛИН убил примерно 50% комаров и уменьшил количество укусов (кровососущих) с 80% до 24%. Один только P-метил IRS убил 100% комаров, но не раньше, чем 40% удалось питаться кровью. Наибольшее влияние оказала комбинация СОИДД и опрыскивания стен, уничтожившая 100 % комаров и предотвратившая их укусы на 93 %, что иллюстрирует потенциальную пользу комбинированного вмешательства.

Комбинированный LLIN+синергист и IRS. Ожидается, что это обеспечит наибольшее сокращение передачи малярии. В течение второго года вмешательства мониторинг IRS будет продолжать наблюдать за тем, сможет ли СИНД+синергист поддерживать снижение передачи отдельно после того, как передача была снижена комбинацией.

2.5 Методы 2.5.1 Район исследования Испытания будут проводиться в районе Мулеба (10, 70' ю.ш., 310, 60' в.д.), на западной границе озера Виктория, Танзания. Мулеба занимает площадь 3550 км2. Годовое количество осадков колеблется от 850 мм до 1500 мм (метеостанция Игабиро с 2006 по 2012 год).

Ежегодно с 2006 по 2011 год в рамках программы PMI в округе проводилась сплошная IRS с пиретроидным ламбдацигалотрином (ICON 10CS, Syngenta, Базель, Швейцария). Целевое опрыскивание бендиокарбом (400 мг/м2 80% смачивающегося порошка Ficam, Bayer) было проведено в 2012 и 2013 годах.

В рамках Национальной стратегии борьбы с малярией с 2005 г. охват сетками увеличился благодаря кампаниям по раздаче сеток, первоначально нацеленным на беременных женщин и детей в возрасте до пяти лет в 2009 г. (63% домохозяйств были обеспечены сетками), а затем на все население в 2011 г. После того, как кампания по универсальному охвату увеличила долю владения распределением до 91%, а использование ITN/LLIN среди всех жителей возросло до 56%.

Оценка, проведенная LSHTM в 2011–2012 гг. при поддержке PMI, зафиксировала общую распространенность малярии на уровне 23% (95% ДИ: 17–29) среди детей в возрасте до 15 лет. Согласно предыдущему исследованию, пик численности комаров приходится на апрель-май и ноябрь-декабрь во время двух сезонов дождей.

Переносчик малярии Anopheles gambiae s.s. преобладает в районе Мулеба (80 %), проявляет высокий уровень устойчивости к пиретроидным инсектицидам и ДДТ (смертность не превышает 40 %). После двух раундов IRS бендиокарба в январе и мае 2012 года резистентность быстро развивается. Тесты ВОЗ на устойчивость к бендиокарбу показали, что выживаемость комаров увеличилась с 18% в ноябре 2011 г. до 23% в мае 2012 г. и до 69% в ноябре 2012 г. (Protopopoff, неопубликовано). kdr-восточный вариант присутствовал в гомозиготной форме у 97% An.gambiae s.s. но отсутствовал у An.arabiensis.

2.5.2 Дизайн исследования: исследование будет проводиться в течение 30 месяцев, включая 1 месяц подготовки, 9 месяцев исходного уровня до начала вмешательства и 20 месяцев года вмешательства. IRS будет применяться в начале периода вмешательства в феврале-марте 2015 г. до того, как увеличение плотности комаров укажет на начало длительного периода передачи. Два типа СОИДД должны быть распределены в соответствии с групповой рандомизацией в один и тот же период первого раунда IRS, чтобы гарантировать, что по крайней мере 80% домохозяйств будут иметь один (или более) СОИДД на каждых двух человек.

Предлагаемое исследование будет состоять из четырех групп, одиночного слепого, кластерного рандомизированного факторного дизайна, в котором сравниваются

1. Высокий охват (>80% доступа) обычного Olyset LLIN
2. Высокий охват (> 80% доступа) Olyset Plus LLIN
3. Высокий охват (> 80% доступа) обычного Olyset LLIN и высокий охват IRS (> 80% опрыскиваемого домохозяйства) пиримифосметил CS
4. Высокий охват (>80% доступа) Olyset Plus LLIN и высокий охват IRS (>80% домохозяйств, опрыскиваемых) пиримифосметил CS Рандомизация 48 кластеров Muleba в четыре группы в факторном плане для проверки различий в эффектах между Olyset LLIN и Olyset Plus LLIN, а также для проверки дальнейшего эффекта IRS с пиримифос-метилом по сравнению с отсутствием IRS на фоне использования LLIN.

Факторный план 2 x 2 надежен, потому что он позволяет сравнить 2 типа сеток, длительное лечение IRS и отсутствие IRS, а также два вмешательства вместе.

2.5.3 Оценка размера выборки Размер выборки основан на принципах кластерных рандомизированных исследований [16] с использованием средней распространенности инфекции в каждой группе исследования в качестве основного результата. Предполагалось, что распространенность инфекции в контрольной группе имеет среднее значение 20% с коэффициентом вариации между кластерами 0,3 на основе недавних опросов в районе исследования, и что потребуется мощность 80% и значимость 5%. Следовательно, с 48 кластерами (4 группы по 12 кластеров в каждой) исследование могло бы выявить снижение распространенности на 28% (коэффициент распространенности 0,78) между группами Olyset Plus по сравнению со стандартными группами Olyset LLIN и между IRS с пиримифос-метилом по сравнению с отсутствием IRS (24 кластера на группу для каждого из двух сравнений) с выборкой из 80 детей на кластер. Точно так же может быть выявлена ​​на 40% более низкая распространенность (коэффициент распространенности 0,6) между любой отдельной группой и другой, например, Olyset Plus + IRS по сравнению с Olyset Plus (по 12 кластеров в каждой).