Ocena nowatorskiej, trwałej siatki owadobójczej i produktu do rozpylania pozostałości w pomieszczeniach

UZASADNIENIE BADANIA Okręg Muleba był co roku przez 5 lat poddawany IRS z pyretroidem (lambdacyhalotryną) w ramach programu President Malaria Initiative (PMI). Wektor malarii Anopheles gambiae s.s. dominuje w regionie Muleba i wykazuje wysoki poziom odporności na insektycydy pyretroidowe [14]. W testach odporności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z pyretroidem stosowanym w IRS, An gambiae s.s. wykazały poziomy śmiertelności w zakresie od 8% do 40%, co wskazuje na wysoką częstotliwość oporności w całym dystrykcie. Śmiertelność dla permetryny, pyretroidu stosowanego w LLIN dystrybuowanym podczas UCC (Olyset Net), wynosiła tylko 22%. Badania entomologiczne przeprowadzone przez autorów niniejszego opracowania wykazały, że mechanizm oporności na pyretroidy kdr jest prawie 100% u Muleba An.gambiae s.s. populacja i podwyższone poziomy oksydaz o funkcji mieszanej i nieswoistych esteraz biorą udział w detoksykacji pyretroidów. Bendiokarb karbaminianowy został wybrany przez PMI jako nowy insektycyd z wyboru dla IRS w regionie. Po dwóch rundach IRS bendiokarbu w styczniu i maju 2012 r. szybko pojawia się opór. Testy odporności WHO na bendiokarb wykazały wzrost przeżywalności komarów z 18% w listopadzie 2011 do 23% w maju 2012 i do 69% w listopadzie 2012 [14]. Jedynym insektycydem, na który An.gambiae wykazuje pełną podatność (100% śmiertelności), jest fosforoorganiczny pirymifos metylowy, proponowana nowa interwencja IRS.

Obecnie nigdzie indziej nie proponuje się żadnego badania kontrolującego malarię z zastosowaniem preparatu Olyset Plus lub Actellic CS. Olyset Plus wydaje się idealnie pasować – sądząc po teście biologicznym CDC z permetryną oraz synergistycznym teście biologicznym PBO i WHO z Olyset Plus – aby zapewnić ochronę przed miejscowo opornymi na pyretroid An gambiae. IRS z Actellic CS wydaje się idealnie pasować do długoterminowej kontroli transmisji. Próba obu interwencji jest niezbędna do przywrócenia zaufania do kontroli wektorowej. Sam Olyset Plus może być wystarczający do zapewnienia ochrony osobistej, jeśli jest używany każdej nocy, ale może nie być wystarczający do zapewnienia kontroli transmisji w całej społeczności. Skuteczny IRS jest prawdopodobnie najskuteczniejszym sposobem szybkiego ograniczenia transmisji, ale kampanie IRS nie mogą być kontynuowane rok po roku ze względu na koszty, ani nie jest to pożądane ze względu na ryzyko oporu. Połączenie LLIN i IRS może być wymagane do obniżenia transmisji do niskiego poziomu, po czym Olyset Plus powinien wystarczyć do utrzymania rozpowszechnienia i transmisji na niskim poziomie.

2 PLAN BADAŃ 2.1 Główny cel Głównym celem tych badań jest określenie względnej skuteczności 4 interwencji zwalczania wektorów w ograniczaniu przenoszenia malarii i kontrolowaniu populacji wektorów na obszarze, gdzie An gambiae s.s jest oporny na pyretroidy i karbaminiany: 1/ standardowy długotrwały siatka owadobójcza (LLIN), 2/ siatki owadobójcze o długotrwałym działaniu, które zawierają synergetyk a PBO (Olyset Plus), 3/ długotrwała formuła insektycydu OP pirymifosu metylowego (Actellic CS) do oprysków resztkowych w pomieszczeniach, stosowana w połączeniu ze standardowym piretroidem LLIN lub 4/ długotrwały preparat w sprayu resztkowym w pomieszczeniach (IRS) stosowany w połączeniu z LLIN, który zawiera synergetyk PBO.

2.2 Cele szczegółowe

• Aby określić, czy malarię przenoszoną przez komary odporne na pyretroidy można zwalczać za pomocą najnowszych innowacyjnych narzędzi zapobiegawczych, Olyset Plus, Actellic CS IRS i kombinacji obu produktów.
• Wykazanie za pomocą społecznościowego badania z randomizacją w północno-zachodniej Tanzanii skuteczności ochronnej każdej z tych interwencji w odniesieniu do wskaźników wyników
• Zdefiniowanie strategii wykorzystania i ustalenie, w jakich sytuacjach można wdrożyć tylko jedną interwencję, obie interwencje oraz kiedy przejść z jednego rodzaju interwencji na inny.
• Określenie opłacalności samych interwencji lub ich kombinacji w celu ułatwienia decyzji o alokacji zasobów.
• Aby wykazać, czy interwencje łączone mogą służyć jako modelowa strategia zarządzania odpornością na insektycydy, aby opóźnić przyszłą selekcję odporności.
• Dostarczenie międzynarodowym agencjom kontroli malarii dowodów, które umożliwią im zrewidowanie lub ponowne zdefiniowanie strategii kontroli malarii w obliczu rosnącego oporu i skupienie się na eliminacji malarii.

2.4 Interwencje do wypróbowania Olyset plus (Sumitomo Chemicals) to LLIN zawierający pyretroid permetrynę i synergistyczny butanolan piperonylu PBO jako składniki aktywne (AI). Siatki łączące insektycyd i PBO są w stanie zwalczać komary, których odporność opiera się na metabolizmie oksydacyjnym. Olyset net to od dawna znany LLIN, który zawiera permetrynę, ale nie zawiera synergetyku. Oba numery LLIN są zatwierdzone przez WHOPES i zarejestrowane w Tanzanii. W eksperymentalnych próbach w chatach w Afryce Zachodniej Olyset Plus zabijał dwa razy więcej odpornych komarów i zmniejszał częstość ukąszeń o jedną trzecią w porównaniu z Olyset. Po ekspozycji na dwa rodzaje LLIN przez 3 minuty żaden z An. gambiae zebrane z Muleba zostały zabite przez konwencjonalny Olyset, ale wszystkie zostały zabite przez Olyset Plus. Wskazuje to, że rodzaj oporności występujący w Muleba może być synergizowany przez PBO na Olyset Plus. Ten nowy LLIN może potencjalnie przywrócić kontrolę nad malarią przenoszoną przez odporne populacje komarów.

Proponowana interwencja IRS, Actellic CS (Syngenta), to preparat w postaci mikrokapsułek insektycydu fosforoorganicznego, pirymifosu metylowego. Ten produkt był przedmiotem 3-letniego partnerstwa publiczno-prywatnego pomiędzy firmą, LSHTM, Fundacją Billa i Melindy Gate (BMG) oraz Innovative Vector Control Consortium (IVCC). Mikrokapsułkowanie znacznie wydłuża żywotność mieszanki po nałożeniu na ściany wewnętrzne i sufity. Równoległe próby w Beninie przeciwko komarom odpornym na pyretroidy zabiły ponad 80% An. gambiae przez okres do 10 miesięcy, co jest niespotykanym dotąd poziomem skuteczności. Inne produkty testowane w tym samym czasie to bendiokarb, karbaminian stosowany w naszym ostatnim randomizowanym badaniu klastrowym w Muleba, oraz lambdacyhalotryna, pyretroid stosowany przez PMI dla IRS w Muleba w ciągu ostatnich 5 lat. Każdy z nich był znacznie gorszy lub krótkotrwały (trwał 1-2 miesiące), co czyni pirymifos-metylowy CS najlepszym kandydatem do zastąpienia karbaminianu lub piretroidu IRS.

Połączenie LLIN i IRS. W praktyce IRS nie będzie stosowany sam, ale z konwencjonalnym LLIN lub LLIN z synergetykiem PBO. Przykład potencjalnego wpływu konwencjonalnej interwencji złożonej LLIN i P-metylo-CS pokazano w eksperymentalnej próbie w chatce w Burkina Faso [15]. W tym kraju o umiarkowanej oporności na pyretroidy sam pyretoid LLIN zabił około 50% komarów i zmniejszył liczbę gryzienia (karmienia krwią) z 80% do 24%. Sam P-metylowy IRS zabił 100% komarów, ale nie wcześniej niż 40% odniosło sukces w karmieniu krwią. To połączenie LLIN i opryskiwanej ściany miało największy wpływ, zabijając 100% komarów i zapobiegając ukąszeniom o 93%, co ilustruje potencjalne korzyści z kombinacji interwencji.

Połączenie LLIN+synergista i IRS. Oczekuje się, że zapewni to największą redukcję przenoszenia malarii. Przez drugi rok interwencji monitoring IRS będzie nadal obserwował, czy synergetyk LLIN+ może samodzielnie utrzymać redukcję transmisji po obniżeniu transmisji przez kombinację.

2.5 Metody 2.5.1 Obszar badań Próba zostanie przeprowadzona w dystrykcie Muleba (10, 70'S, 310, 60'E), na zachodniej granicy Jeziora Wiktorii w Tanzanii. Muleba zajmuje powierzchnię 3550 km2. Roczne opady wahają się od 850 mm do 1500 mm (stacja meteorologiczna Igabiro 2006-2012).

Okręg był poddawany ogólnemu IRS z lambdacyhalotryną pyretroidową (ICON 10CS, Syngenta, Bazylea, Szwajcaria) co roku od 2006 do 2011 w ramach programu PMI. W latach 2012 i 2013 przeprowadzono ukierunkowane opryski bendiokarbem (400 mg/m2 Ficam 80% proszku zwilżalnego, firmy Bayer).

W ramach krajowej strategii zwalczania malarii zasięg sieci wzrósł od 2005 r. dzięki kampaniom dystrybucji sieci skierowanym początkowo do kobiet w ciąży i dzieci poniżej piątego roku życia w 2009 r. (63% gospodarstw domowych wyposażonych w sieci), a następnie skierowanych do całej populacji w 2011 r. Po wzroście własności dystrybucyjnej kampanii powszechnego zasięgu do 91%, a wykorzystanie ITN / LLIN u wszystkich mieszkańców wzrosło do 56%.

Ocena przeprowadzona przez LSHTM w latach 2011-2012, wspierana przez PMI, wykazała ogólną częstość występowania malarii na poziomie 23% (95% CI: 17-29) u dzieci poniżej 15 lat. Na podstawie poprzednich badań komary osiągnęły szczyt w kwietniu-maju i listopadzie-grudniu podczas dwóch pór deszczowych.

Wektor malarii Anopheles gambiae s.s. dominuje w regionie Muleba (80%) i wykazuje wysoką odporność na insektycydy pyretroidowe i DDT (śmiertelność nie wyższa niż 40%). z Po dwóch rundach IRS bendiokarbu w styczniu i maju 2012 r. szybko pojawia się opór. Testy odporności WHO na bendiokarb wykazały wzrost przeżywalności komarów z 18% w listopadzie 2011 do 23% w maju 2012 i do 69% w listopadzie 2012 (Protopopoff niepublikowany). Wariant kdr-eastern był obecny w postaci homozygotycznej u 97% An.gambiae s.s. ale był nieobecny w An.arabiensis.

2.5.2 Projekt badania: Badanie zostanie przeprowadzone w ciągu 30 miesięcy z 1 miesiącem przygotowania, 9 miesięcy przed rozpoczęciem interwencji i 20 miesięcy roku interwencji. IRS zostanie zastosowany na początku okresu interwencji w lutym-marcu 2015 r., przed wskazaniem wzrostu zagęszczenia komarów i początkiem długiego okresu transmisji. Dwa rodzaje LLIN zostaną rozdzielone zgodnie z randomizacją klastrów w tym samym okresie pierwszej rundy IRS, aby zapewnić, że co najmniej 80% gospodarstw domowych będzie miało jeden (lub więcej) LLIN na każde dwie osoby.

Proponowane badanie będzie czteroramiennym, pojedynczo zaślepionym, grupowym randomizowanym badaniem porównawczym

1. Wysoki zasięg (>80% dostępu) konwencjonalnego Olyset LLIN
2. Wysoki zasięg (>80% dostępu) Olyset Plus LLIN
3. Wysokie pokrycie (>80% dostępu) konwencjonalnego Olyset LLIN i IRS o wysokim pokryciu (>80% spryskiwanych gospodarstw domowych) pirymifosem metylowym CS
4. Wysokie pokrycie (>80% dostępu) Olyset Plus LLIN i wysokie pokrycie IRS (>80% spryskiwanych gospodarstw domowych) pirymifosem metylowym CS Randomizacja 48 klastrów Muleba na cztery ramiona w schemacie czynnikowym w celu przetestowania różnic w działaniu między Olyset LLIN i Olyset Plus LLIN oraz przetestować dalsze działanie IRS z pirymifosem metylowym w porównaniu z brakiem IRS na tle stosowania LLIN.

Plan czynnikowy 2 x 2 jest mocny, ponieważ umożliwia porównanie 2 rodzajów sieci, długotrwałego leczenia IRS z brakiem IRS oraz dwóch interwencji razem.

2.5.3 Oszacowanie wielkości próby Wielkość próby opiera się na zasadach randomizowanych badań klastrowych [16], przy czym głównym wynikiem jest średnia częstość występowania infekcji w każdej grupie badawczej. Założono, że rozpowszechnienie infekcji w ramieniu referencyjnym ma średnią 20% ze współczynnikiem zmienności między skupieniami 0,3, w oparciu o ostatnie badania przeprowadzone na badanym obszarze, i że wymagana byłaby moc 80% i istotność 5%. Dlatego przy 48 klastrach (4 ramiona po 12 klastrów każda) badanie byłoby w stanie wykryć o 28% niższą częstość występowania (współczynnik rozpowszechnienia 0,78) między ramionami Olyset Plus w porównaniu ze standardowymi ramionami Olyset LLIN oraz między IRS z pirymifosem metylowym w stosunku do nie IRS (24 klastry na ramię dla każdego z dwóch porównań), z próbą 80 dzieci na klaster. Podobnie można było wykryć o 40% niższą częstość występowania (współczynnik rozpowszechnienia 0,6) między poszczególnymi ramionami, na przykład Olyset Plus + IRS vs Olyset Plus (po 12 klastrów).