Valutazione di una nuova rete insetticida a lunga durata e di un prodotto spray per residui interni

GIUSTIFICAZIONE DELLO STUDIO Il distretto di Muleba è stato sottoposto a IRS con piretroidi (lambdacyhalothrin) ogni anno per 5 anni nell'ambito del programma President Malaria Initiative (PMI). Il vettore della malaria Anopheles gambiae s.s. è predominante nella regione di Muleba e mostra un alto livello di resistenza agli insetticidi piretroidi [14]. Nei test di resistenza dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con il piretroide utilizzato per l'IRS, An gambiae s.s. hanno mostrato livelli di mortalità compresi tra l'8% e il 40%, indicando un'alta frequenza di resistenza in tutto il distretto. La mortalità per permetrina, il piretroide utilizzato nel LLIN distribuito durante l'UCC (Olyset Net) era solo del 22%. Studi entomologici dei presenti autori hanno mostrato che il meccanismo di resistenza ai piretroidi kdr è quasi del 100% nella Muleba An.gambiae s.s. popolazione e livelli elevati di ossidasi a funzione mista ed esterasi non specifiche sono coinvolti nella detossificazione dei piretroidi. Il carbammato bendiocarb è stato selezionato dal PMI come nuovo insetticida di scelta per l'IRS nella regione. Dopo due cicli di IRS bendiocarb a gennaio e maggio 2012, la resistenza sta rapidamente emergendo. I test di resistenza dell'OMS con bendiocarb hanno mostrato tassi di sopravvivenza delle zanzare in aumento dal 18% nel novembre 2011 al 23% nel maggio 2012 e al 69% nel novembre 2012 [14]. L'unico insetticida a cui An.gambiae mostra piena suscettibilità (100% di mortalità) è l'organofosfato pirimifos metile, il nuovo intervento proposto dall'IRS.

Nessun trial di controllo della malaria con Olyset Plus o Actellic CS è attualmente proposto altrove. Olyset Plus sembra idealmente adatto - a giudicare dal test biologico CDC con permetrina e dai test biologici sinergici PBO e WHO con Olyset Plus - per fornire protezione contro l'An gambie locale resistente ai piretroidi. IRS con Actellic CS sembra ideale per fornire il controllo della trasmissione a lungo termine. Una prova di entrambi gli interventi è essenziale per ripristinare la fiducia nel controllo del vettore. Di per sé Olyset Plus può essere sufficiente a fornire protezione personale se utilizzato ogni notte, ma potrebbe non essere sufficiente a fornire il controllo della trasmissione nell'intera comunità. Un IRS efficace è probabilmente il modo più efficiente per ridurre rapidamente la trasmissione, ma le campagne IRS non possono essere sostenute anno dopo anno a causa della spesa, né è auspicabile a causa del rischio di resistenza. La combinazione di LLIN e IRS può essere necessaria per ridurre la trasmissione a livelli bassi, dopodiché l'Olyset Plus dovrebbe essere sufficiente a mantenere bassa la prevalenza e la trasmissione.

2 PIANO DI RICERCA 2.1 Obiettivo principale L'obiettivo principale di questa ricerca è determinare l'efficacia relativa di 4 interventi di controllo del vettore per ridurre la trasmissione della malaria e controllare le popolazioni di vettori in un'area in cui An gambiae s.s è resistente ai piretroidi e ai carbammati: 1/ uno standard di lunga durata rete insetticida (LLIN), 2/ Reti insetticide a lunga durata che incorporano il sinergizzante a PBO (Olyset Plus), 3/ Formulazione a lunga durata dell'insetticida OP pirimifos-metile (Actellic CS) per l'irrorazione residua interna utilizzata insieme al piretroide standard LLIN o 4/ la formulazione spray residuo per interni a lunga durata (IRS) utilizzata in combinazione con LLIN che incorpora un sinergizzante PBO.

2.2 Obiettivi specifici

• Per determinare se la malaria trasmessa dalle zanzare resistenti ai piretroidi può essere controllata utilizzando gli ultimi strumenti preventivi innovativi, Olyset Plus, Actellic CS IRS e la combinazione di entrambi i prodotti.
• Dimostrare mediante uno studio randomizzato di comunità nel nord-ovest della Tanzania l'efficacia protettiva di ciascuno di questi interventi sulle misure dei risultati
• Definire una strategia di utilizzo e stabilire in quali situazioni è possibile mettere in campo solo uno degli interventi, entrambi gli interventi, e quando passare da un tipo di intervento all'altro.
• Determinare l'efficacia in termini di costi degli interventi da soli o in combinazione per facilitare le decisioni sull'allocazione delle risorse.
• Dimostrare se gli interventi combinati possono servire come strategia modello di gestione della resistenza agli insetticidi per ritardare la futura selezione della resistenza.
• Fornire alle agenzie internazionali di controllo della malaria le prove per consentire loro di rivedere o ridefinire la loro strategia di controllo della malaria di fronte alla crescente resistenza e mantenere l'attenzione sull'eliminazione della malaria.

2.4 Interventi da sperimentare Olyset plus (Sumitomo Chemicals) è un LLIN contenente il piretroide permetrina e il sinergista piperonilbutossido PBO come principi attivi (AI). Le reti che combinano insetticida più PBO sono in grado di controllare le zanzare la cui resistenza è basata sul metabolismo ossidativo. Olyset net è un LLIN di lunga data che contiene permetrina ma non sinergizzante. Entrambi i LLIN sono approvati da WHOPES e registrati in Tanzania. In prove sperimentali in capanne in Africa occidentale, Olyset Plus ha ucciso il doppio delle zanzare resistenti e ha ridotto di un terzo i tassi di puntura rispetto a Olyset. In esposizione ai due tipi di LLIN per 3 minuti nessuno degli An. gambiae raccolte da Muleba sono state uccise dall'Olyset convenzionale ma tutte sono state uccise dall'Olyset Plus. Questo indica che il tipo di resistenza presente in Muleba può essere sinergizzato dal PBO su Olyset Plus. Questo nuovo LLIN ha il potenziale per ripristinare il controllo della malaria trasmessa da popolazioni di zanzare resistenti.

L'intervento IRS proposto, Actellic CS (Syngenta), è una formulazione di microcapsule dell'insetticida organofosfato, pirimifos-metile. Questo prodotto è stato oggetto di una partnership pubblico-privata di 3 anni tra la società, LSHTM, la Bill and Melinda Gate (BMG) Foundation e l'Innovative Vector Control Consortium (IVCC). La microincapsulazione estende notevolmente la vita residua del composto quando applicato a pareti e soffitti interni. Prove parallele in Benin contro le zanzare resistenti ai piretroidi hanno ucciso più dell'80% di An. gambiae fino a 10 mesi, che è un livello di efficacia senza precedenti. Altri prodotti testati contemporaneamente includevano bendiocarb, il carbammato utilizzato nel nostro ultimo studio randomizzato a grappolo a Muleba, e lambdacyhalothrin, il piretroide utilizzato da PMI per IRS a Muleba nei 5 anni precedenti. Ciascuno di questi era di gran lunga inferiore o di breve durata (della durata di 1-2 mesi), rendendo il pirimifos-metil CS il miglior candidato per sostituire il carbammato o il piretroide IRS.

LLIN e IRS combinati. In pratica l'IRS non verrà applicato da solo ma o con un LLIN convenzionale o con un LLIN con PBO sinergico. Un esempio del potenziale impatto di un intervento di combinazione convenzionale di LLIN e P-metil CS è stato mostrato in una prova sperimentale in capanna in Burkina Faso [15]. In questo paese con moderata resistenza ai piretroidi, il piretoide LLIN da solo ha ucciso circa il 50% delle zanzare e ha ridotto le punture (alimentazione del sangue) dall'80% al 24%. Il P-metil IRS da solo ha ucciso il 100% delle zanzare, ma non prima che il 40% fosse riuscito a nutrirsi di sangue. È stata la combinazione di LLIN e parete spruzzata ad avere l'impatto maggiore, uccidendo il 100% delle zanzare e prevenendone le punture del 93%, illustrando così il potenziale vantaggio dell'intervento combinato.

Combinazione di LLIN+sinergista e IRS. Si prevede che ciò fornirà la massima riduzione della trasmissione della malaria. Per il secondo anno di intervento il monitoraggio dell'IRS continuerà ad osservare se il LLIN+sinergista può sostenere da solo la riduzione della trasmissione una volta che la trasmissione è stata portata bassa dalla combinazione.

2.5 Metodi 2.5.1 Area di studio La sperimentazione sarà condotta nel distretto di Muleba (10, 70'S, 310, 60'E), sul confine occidentale del Lago Victoria, Tanzania. Muleba copre un'area di 3.550 km2. Le precipitazioni annuali vanno da 850 mm a 1500 mm (stazione meteorologica di Igabiro dal 2006 al 2012).

Il distretto è stato sottoposto ogni anno dal 2006 al 2011 all'IRS generale con lambdacialotrina piretroide (ICON 10CS, Syngenta, Basilea, Svizzera) nell'ambito del programma PMI. Irrorazione mirata con bendiocarb (400 mg/m2 di Ficam 80% polvere bagnabile, Bayer) è stata effettuata nel 2012 e 2013.

Nell'ambito della strategia nazionale di controllo della malaria, la copertura netta è aumentata dal 2005 attraverso campagne di distribuzione della rete rivolte inizialmente alle donne incinte e ai bambini sotto i cinque anni nel 2009 (63% delle famiglie dotate di zanzariere) e poi rivolte all'intera popolazione nel 2011. Dopo la campagna di copertura universale, la proprietà della distribuzione è aumentata al 91% e l'utilizzo di ITN/LLIN in tutti i residenti è salito al 56%.

Una valutazione di LSHTM nel 2011-2012, supportata da PMI, ha registrato una prevalenza complessiva della malaria del 23% (IC 95%: 17-29) nei bambini sotto i 15 anni. Sulla base dello studio precedente, le zanzare hanno raggiunto il picco in aprile-maggio e novembre-dicembre durante le due stagioni delle piogge.

Il vettore della malaria Anopheles gambiae s.s. è predominante nella regione di Muleba (80%) e mostra un'elevata resistenza agli insetticidi piretroidi e al DDT (mortalità non superiore al 40%.). con Dopo due cicli di IRS bendiocarb a gennaio e maggio 2012, la resistenza sta rapidamente emergendo. I test di resistenza dell'OMS con bendiocarb hanno mostrato tassi di sopravvivenza delle zanzare in aumento dal 18% nel novembre 2011 al 23% nel maggio 2012 e al 69% nel novembre 2012 (Protopopoff non pubblicato). La variante kdr-orientale era presente in forma omozigote nel 97% di An.gambiae s.s. ma era assente in An.arabiensis.

2.5.2 Disegno dello studio: la sperimentazione sarà condotta nell'arco di 30 mesi con 1 mese di preparazione, 9 mesi di riferimento prima dell'inizio dell'intervento e 20 mesi di intervento all'anno. L'IRS sarà applicato all'inizio del periodo di intervento nel febbraio-marzo 2015 prima che l'aumento della densità delle zanzare indichi l'inizio del lungo periodo di trasmissione. I due tipi di LLIN devono essere distribuiti in base alla randomizzazione del cluster nello stesso periodo del primo round di IRS per garantire che almeno l'80% delle famiglie abbia uno (o più) LLIN ogni due persone.

Lo studio proposto sarà un confronto con disegno fattoriale randomizzato a grappolo a quattro bracci, in singolo cieco

1. Alta copertura (>80% di accesso) di Olyset LLIN convenzionale
2. Alta copertura (accesso >80%) di Olyset Plus LLIN
3. Copertura elevata (>80% di accesso) di Olyset LLIN convenzionale e IRS ad alta copertura (>80% della casa irrorata) con pirimifos metil CS
4. Copertura elevata (>80% di accesso) di Olyset Plus LLIN e IRS ad alta copertura (>80% della casa irrorata) con pirimifos metil CS Randomizzazione dei 48 cluster Muleba in quattro bracci in un disegno fattoriale per testare le differenze di effetto tra Olyset LLIN e Olyset Plus LLIN e per testare ulteriori effetti dovuti all'IRS con pirimifos metile rispetto all'assenza di IRS in un contesto di utilizzo di LLIN.

Il disegno fattoriale 2 x 2 è forte perché consente il confronto dei 2 tipi di reti, di un trattamento IRS di lunga durata rispetto a nessun IRS e dei due interventi insieme.

2.5.3 Stima della dimensione del campione La dimensione del campione si basa sui principi di studi randomizzati a grappolo [16] utilizzando la prevalenza media dell'infezione in ciascun braccio dello studio come risultato primario. Si presumeva che la prevalenza dell'infezione nel braccio di riferimento avesse una media del 20% con un coefficiente di variazione tra i cluster di 0,3, sulla base di recenti indagini nell'area di studio, e che sarebbero stati richiesti l'80% di potenza e il 5% di significatività. Pertanto, con 48 cluster (4 bracci di 12 cluster ciascuno) lo studio sarebbe in grado di rilevare una prevalenza inferiore del 28% (rapporto di prevalenza 0,78) tra Olyset Plus rispetto ai bracci Olyset LLIN standard e tra IRS con pirimifos metile rispetto a no IRS (24 cluster per braccio per ciascuno dei due confronti), con un campione di 80 bambini per cluster. Allo stesso modo, una prevalenza inferiore del 40% (rapporto di prevalenza 0,6) potrebbe essere rilevata tra un singolo braccio e l'altro, ad esempio Olyset Plus + IRS vs Olyset Plus (12 cluster ciascuno).