Uuden pitkäkestoisen hyönteismyrkkyverkon ja sisätiloissa käytettävän jäännössuihketuotteen arviointi

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Muleban piiri on altistettu IRS:lle pyretroidilla (lambdacyhalothrin) joka vuosi viiden vuoden ajan President Malaria Initiative (PMI) -ohjelman puitteissa. Malariavektori Anopheles gambiae s.s. on vallitseva Muleban alueella ja osoittaa korkeatasoista vastustuskykyä pyretroidisten hyönteismyrkkyjen suhteen [14]. Maailman terveysjärjestön (WHO) resistenssitesteissä IRS:ään käytetyllä pyretroidilla An gambiae s.s. osoitti kuolleisuustasoa 8–40 %, mikä osoitti suurta vastustuskykyä koko piirissä. Permetriinin, UCC:n (Olyset Net) aikana jaetun LLIN:n pyretroidin aiheuttama kuolleisuus oli vain 22 %. Esillä olevien tekijöiden entomologiset tutkimukset osoittivat, että pyretroidiresistenssimekanismi kdr on lähes 100 % Muleba An.gambiae s.s. Populaatio ja kohonneet sekafunktionaalisten oksidaasien ja epäspesifisten esteraasien tasot osallistuvat pyretroidien detoksifikaatioon. PMI valitsi karbamaattibendiokarbin uudeksi IRS-hyönteismyrkkyksi alueella. Kahden bendiocarb IRS-kierroksen jälkeen tammi- ja toukokuussa 2012 vastustus on ilmaantunut nopeasti. WHO:n resistenssitestit bendiokarbilla osoittivat hyttysten selviytymisasteen nousevan marraskuun 2011 18 prosentista 23 prosenttiin toukokuussa 2012 ja 69 prosenttiin marraskuussa 2012 [14]. Ainoa hyönteismyrkky, jolle An.gambiae on täysin herkkä (100 % kuolleisuus), on organofosfaattipirimifossimetyyli, ehdotettu uusi IRS-interventio.

Muualla ei tällä hetkellä ehdoteta malarian torjuntakoetta Olyset Plus:lla tai Actellic CS:llä. Olyset Plus vaikuttaa ihanteellisesti - permetriinillä tehdyn CDC-biomääritystestin ja synergististen PBO- ja WHO-kartiobiomääritystestien perusteella Olyset Plus -tuotteella - antamaan suojaa paikallista pyretroidiresistenttiä An gambiae vastaan. IRS ja Actellic CS näyttää ihanteellisesti sopivan pitkäaikaisen lähetyksen ohjaukseen. Molempien interventioiden kokeilu on välttämätöntä luottamuksen palauttamiseksi vektorin hallintaan. Olyset Plus voi itsessään riittää antamaan henkilökohtaista suojaa, jos sitä käytetään joka ilta, mutta se ei välttämättä riitä takaamaan lähetyksen hallintaa koko yhteisössä. Tehokas IRS on luultavasti tehokkaampi tapa vähentää tartuntaa nopeasti, mutta IRS-kampanjoita ei voida ylläpitää vuodesta toiseen kustannusten vuoksi, eikä tämä ole toivottavaa resistenssiriskin vuoksi. LLIN:n ja IRS:n yhdistelmää saatetaan vaatia siirron alentamiseksi alhaiselle tasolle, minkä jälkeen Olyset Plus:n pitäisi riittää pitämään levinneisyys ja leviäminen alhaisena.

2 TUTKIMUSSUUNNITELMA 2.1 Päätavoite Tämän tutkimuksen päätavoite on määrittää neljän vektorin torjuntatoimenpiteen suhteellinen tehokkuus malarian leviämisen vähentämiseksi ja vektoripopulaatioiden hallitsemiseksi alueella, jossa An gambiae s.s on pyretroidi- ja karbamaattiresistentti: 1/ standardi pitkäkestoinen hyönteismyrkkyverkko (LLIN), 2/ Pitkäkestoiset hyönteismyrkkyverkot, jotka sisältävät synergistin a PBO (Olyset Plus), 3/ Pitkäkestoinen formulaatio OP-hyönteismyrkkystä pirimifossi-metyyli (Actellic CS) sisätilojen jäännösruiskutukseen, jota käytetään yhdessä standardin pyretroidin LLIN:n kanssa tai 4/ pitkäkestoinen sisätilojen jäännössuihke (IRS) -formulaatio, jota käytetään yhdessä LLIN:n kanssa, joka sisältää PBO-synergistiä.

2.2 Erityistavoitteet

• Sen selvittämiseksi, voidaanko pyretroideille vastustuskykyisten hyttysten välittämää malariaa hallita uusimmilla innovatiivisilla ehkäisyvälineillä, Olyset Plusilla, Actellic CS IRS:llä ja molempien tuotteiden yhdistelmällä.
• Osoittaaksemme yhteisön satunnaistetulla tutkimuksella Luoteis-Tansaniassa kunkin näiden interventioiden suojaava teho tulosmittauksiin
• Määrittää käyttöstrategia ja selvittää, missä tilanteissa on mahdollista ottaa käyttöön vain yksi interventio, molemmat interventiot, ja milloin siirtyä yhdestä interventiotyypistä toiseen.
• Toimenpiteiden kustannustehokkuuden määrittäminen yksinään tai yhdessä resurssien kohdentamista koskevien päätösten helpottamiseksi.
• Osoittaa, voivatko yhdistelmäinterventiot toimia mallina hyönteisten torjunta-aineresistenssin hallintastrategiana, joka viivyttää resistenssin tulevaa valintaa.
• Tarjoaa kansainvälisille malariantorjuntavirastoille todisteita, joiden avulla ne voivat tarkistaa tai määritellä uudelleen malariantorjuntastrategiaansa kasvavan vastustuksen edessä ja keskittyä edelleen malarian poistamiseen.

2.4 Testattavat interventiot Olyset plus (Sumitomo Chemicals) on LLIN, joka sisältää aktiivisina aineina pyretroidi permetriiniä ja synergististä piperonyylibutoksidia PBO:ta (AI). Hyönteismyrkkyä ja PBO:ta yhdistävät verkot pystyvät torjumaan hyttysiä, joiden vastustuskyky perustuu oksidatiiviseen aineenvaihduntaan. Olyset net on pitkäaikainen LLIN, joka sisältää permetriiniä, mutta ei synergistiä. Molemmat LLIN:t ovat WHOPESin hyväksymiä ja rekisteröityjä Tansaniassa. Länsi-Afrikan kokeellisissa kokeissa Olyset Plus tappoi kaksi kertaa enemmän vastustuskykyisiä hyttysiä ja vähensi puremisastetta kolmanneksella Olysetiin verrattuna. Altistuessaan kahdelle LLIN-tyypille 3 minuutin ajan mikään An. Mulebasta kerätyt gambiae-hyttyset tappoivat perinteinen Olyset, mutta kaikki tappoi Olyset Plus. Tämä osoittaa, minkä tyyppistä Mulebassa esiintyvää resistenssiä voi synergoida Olyset Plus -laitteen PBO. Tämä uusi LLIN pystyy palauttamaan vastustuskykyisten hyttyspopulaatioiden välittämän malarian hallinnan.

Ehdotettu IRS-interventio, Actellic CS (Syngenta), on mikrokapseliformulaatio organofosfaattihyönteismyrkkystä, pirimifossimetyylistä. Tämä tuote on ollut 3 vuoden julkisen ja yksityisen sektorin kumppanuuden kohteena yrityksen, LSHTM:n, Bill and Melinda Gate (BMG) Foundationin ja Innovative Vector Control Consortiumin (IVCC) välillä. Mikrokapselointi pidentää huomattavasti seoksen jäljellä olevaa käyttöikää, kun sitä käytetään sisäseiniin ja kattoihin. Rinnakkaiset tutkimukset Beninissä pyretroideille vastustuskykyisiä hyttysiä vastaan ​​tappoivat yli 80 % Anista. gambiae jopa 10 kuukauden ajan, mikä on ennennäkemätön tehokkuustaso. Muita samaan aikaan testattuja tuotteita olivat bendiokarbi, karbamaatti, jota käytettiin viimeisimmässä satunnaistetussa klusteritutkimuksessamme Mulebassa, ja lambdasyhalotriini, pyretroidi, jota PMI käytti IRS:ään Mulebassa viimeisten 5 vuoden aikana. Jokainen näistä oli erittäin huonolaatuinen tai lyhytikäinen (kesto 1-2 kuukautta), mikä teki pirimifossi-metyyli-CS:stä parhaan ehdokkaan karbamaatti- tai pyretroidi-IRS:n korvaamiseksi.

Yhdistetty LLIN ja IRS. Käytännössä IRS:ää ei sovelleta yksin, vaan joko perinteisen LLIN:n tai LLIN:n kanssa PBO-synergistin kanssa. Esimerkki tavanomaisen LLIN:n ja P-metyyli-CS:n yhdistelmäintervention mahdollisista vaikutuksista esitettiin kokeellisessa kokeessa Burkina Fasossa [15]. Tässä maassa, jossa on kohtalainen pyretroidiresistenssi, pyrethoid LLIN yksin tappoi noin 50 % hyttysistä ja vähensi puremista (verenruokintaa) 80 %:sta 24 %:iin. Pelkästään P-metyyli-IRS tappoi 100 % hyttysistä, mutta ei ennen kuin 40 % oli onnistunut verenruokinnassa. Se oli LLIN:n ja ruiskutetun seinän yhdistelmä, jolla oli suurin vaikutus, joka tappoi 100 % hyttysistä ja esti puremisen 93 %:lla, mikä havainnollistaa yhdistelmätoimenpiteen mahdollista hyötyä.

Yhdistetty LLIN+synergisti ja IRS. Tämän odotetaan vähentävän malarian leviämistä eniten. Toisena interventiovuotena IRS-valvonta jatkaa sen tarkkailua, pystyykö LLIN+synergisti ylläpitämään tartunnan vähenemistä itsestään, kun yhdistelmä on alentanut tartunnan.

2.5 Menetelmät 2.5.1 Tutkimusalue Koe suoritetaan Muleban alueella (10, 70'S, 310, 60'E), Victoriajärven länsirajalla, Tansaniassa. Muleban pinta-ala on 3550 km2. Vuotuinen sademäärä vaihtelee 850–1500 mm (Igabiron sääasema 2006–2012).

Alueelle on tehty kattava IRS pyretroidi lambdasyhalotriinilla (ICON 10CS, Syngenta, Basel, Sveitsi) joka vuosi 2006-2011 PMI-ohjelman puitteissa. Kohdennettu ruiskutus bendiokarbilla (400 mg/m2 Ficam 80% kostuttavaa jauhetta, Bayer) on tehty vuosina 2012 ja 2013.

Osana kansallista malariavalvontastrategiaa verkkokattavuus on kasvanut vuodesta 2005 lähtien verkkojakelukampanjoilla, jotka kohdistettiin aluksi raskaana oleville naisille ja alle 5-vuotiaille lapsille vuonna 2009 (63 % kotitalouksista varustettiin verkoilla) ja sitten koko väestölle vuonna 2011. Yleiskattavuuskampanjan jälkeen jakelun omistusosuus nousi 91 prosenttiin ja ITN/LLIN-käyttö kaikilla asukkailla oli noussut 56 prosenttiin.

LSHTM:n vuosina 2011–2012 tekemässä PMI:n tukemassa arvioinnissa alle 15-vuotiaiden lasten malarian yleinen esiintyvyys oli 23 % (95 % CI: 17–29). Edellisen tutkimuksen mukaan hyttyset olivat huhti-toukokuussa ja marras-joulukuussa kahden sadekauden aikana.

Malariavektori Anopheles gambiae s.s. on vallitseva Muleban alueella (80 %) ja osoittaa korkeatasoista vastustuskykyä pyretroidihyönteismyrkkyjä ja DDT:tä vastaan ​​(kuolleisuus enintään 40 %). Kahden bendiocarb IRS -kierroksen jälkeen tammi- ja toukokuussa 2012 vastustus on ilmaantunut nopeasti. WHO:n resistenssitestit bendiokarbilla osoittivat hyttysten selviytymisasteen nousevan marraskuun 2011 18 prosentista 23 prosenttiin toukokuussa 2012 ja 69 prosenttiin marraskuussa 2012 (Protopopoff ei julkaistu). Kdr-itäinen variantti oli läsnä homotsygoottisessa muodossa 97 %:ssa An. gambiae s.s. mutta se puuttui An.arabiensisistä.

2.5.2 Tutkimuksen suunnittelu: Kokeilu suoritetaan 30 kuukauden ajan, ja siinä on 1 kuukausi valmistelua, 9 kuukautta lähtötilannetta ennen interventiota ja 20 kuukautta interventiovuotta. IRS otetaan käyttöön interventiojakson alussa helmi-maaliskuussa 2015 ennen hyttystiheyden indikaattorin nousua pitkän tartuntajakson alkua. Nämä kaksi LLIN-tyyppiä jaetaan klusterin satunnaistamisen mukaisesti IRS:n ensimmäisen kierroksen aikana, jotta varmistetaan, että vähintään 80 prosentilla kotitalouksista on yksi (tai useampi) LLIN jokaista kahta henkilöä kohden.

Ehdotettu tutkimus on nelihaarainen, yksisokkoutettu, satunnaistettu klusterimalli, jossa verrataan

1. Perinteisen Olyset LLIN:n korkea kattavuus (>80 % pääsy).
2. Suuri kattavuus (>80 % pääsy) Olyset Plus LLIN:iin
3. Perinteisen Olyset LLIN:n korkea kattavuus (> 80 % pääsy) ja korkea kattavuus IRS (> 80 % kotitaloudesta ruiskutetaan) pirimiphos metyyli CS:llä
4. Olyset Plus LLIN:n korkea kattavuus (>80 % pääsy) ja korkea kattavuus IRS (>80 % kotitaloudesta ruiskutettu) pirimifossi metyyli CS:llä. 48 Muleba-klusterin satunnaistaminen neljään haaraan tekijäsuunnittelussa, jotta voidaan testata eroja Olysetin välillä. LLIN ja Olyset Plus LLIN sekä testata IRS:n lisävaikutuksia pirimifossimetyylillä verrattuna IRS:n puuttumiseen LLIN-käytön taustalla.

2 x 2 -tekijärakenne on vahva, koska se mahdollistaa kahden verkkotyypin, pitkäkestoisen IRS-hoidon ja ilman IRS:n sekä näiden kahden toimenpiteen vertailun.

2.5.3 Otoskoon arviot Otoskoko perustuu satunnaistettujen klusteritutkimusten [16] periaatteisiin, joissa käytetään ensisijaisena tuloksena infektion keskimääräistä esiintyvyyttä kussakin tutkimushaarassa. Tutkimusalueen viimeaikaisten kyselyjen perusteella oletettiin, että infektion esiintyvyys vertailuhaarassa on keskimäärin 20 % ja klusterien välinen variaatiokerroin 0,3, ja että vaadittaisiin 80 % tehoa ja 5 % merkitsevyyttä. Siksi 48 klusterilla (4 haaraa, kussakin 12 klusteria) tutkimus pystyisi havaitsemaan 28 % alhaisemman esiintyvyyden (esiintyvyyssuhde 0,78) Olyset Plus -valmisteiden välillä verrattuna Olyset LLIN -standardiin ja IRS:n ja pirimifossimetyylin välillä verrattuna ei IRS (24 klusteria per haara kummassakin vertailussa), otoksessa 80 lasta per klusteri. Vastaavasti 40 % pienempi esiintyvyys (esiintyvyyssuhde 0,6) voidaan havaita minkä tahansa yksittäisen käsivarren ja toisen haaran välillä, esimerkiksi Olyset Plus + IRS vs. Olyset Plus (kukin 12 klusteria).