Evaluación de una nueva red insecticida de larga duración y un producto de pulverización residual para interiores

JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO El distrito de Muleba ha sido sometido a IRS con piretroides (lambdacyhalothrin) todos los años durante 5 años bajo el programa President Malaria Initiative (PMI). El vector de la malaria Anopheles gambiae s.s. es predominante en la región de Muleba y muestra un alto nivel de resistencia a los insecticidas piretroides [14]. En las pruebas de resistencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con el piretroide utilizado para el IRS, An gambiae s.s. mostró niveles de mortalidad que oscilaban entre el 8% y el 40%, lo que indica una alta frecuencia de resistencia en todo el distrito. La mortalidad por permetrina, el piretroide utilizado en los MTILD distribuidos durante la UCC (Olyset Net) fue solo del 22 %. Los estudios entomológicos realizados por los presentes autores mostraron que el mecanismo de resistencia a los piretroides kdr es casi del 100% en Muleba An.gambiae s.s. la población y los niveles elevados de oxidasas de función mixta y esterasas no específicas están involucrados en la desintoxicación de los piretroides. El carbamato bendiocarb fue seleccionado por PMI como el nuevo insecticida elegido por el IRS en la región. Después de dos rondas de IRS de bendiocarb en enero y mayo de 2012, la resistencia está emergiendo rápidamente. Las pruebas de resistencia de la OMS con bendiocarb mostraron que las tasas de supervivencia de los mosquitos aumentaron del 18 % en noviembre de 2011 al 23 % en mayo de 2012 y al 69 % en noviembre de 2012 [14]. El único insecticida al que An. gambiae muestra susceptibilidad total (100% de mortalidad) es el organofosforado pirimiphos metil, la nueva intervención propuesta por el IRS.

Actualmente no se propone ningún ensayo de control de la malaria con Olyset Plus o Actellic CS en otros lugares. Olyset Plus parece idealmente adecuado, a juzgar por la prueba de bioensayo de los CDC con permetrina y las pruebas de bioensayo de cono de PBO y OMS sinérgicas con Olyset Plus, para brindar protección contra An gambiae local resistente a los piretroides. IRS con Actellic CS parece ideal para proporcionar control de transmisión a largo plazo. Un ensayo de ambas intervenciones es esencial para restaurar la confianza en el control de vectores. Por sí solo, Olyset Plus puede ser suficiente para brindar protección personal si se usa todas las noches, pero puede no ser suficiente para brindar control de transmisión en toda la comunidad. Un RRI efectivo es probablemente la forma más eficiente de reducir la transmisión rápidamente, pero las campañas del RRI no pueden mantenerse año tras año debido al costo, ni tampoco es deseable debido al riesgo de resistencia. Es posible que se requiera la combinación de LLIN e IRS para reducir la transmisión a niveles bajos, luego de lo cual Olyset Plus debería ser suficiente para mantener bajas la prevalencia y la transmisión.

2 PLAN DE INVESTIGACIÓN 2.1 Objetivo principal El objetivo principal de esta investigación es determinar la efectividad relativa de 4 intervenciones de control de vectores para reducir la transmisión de malaria y controlar las poblaciones de vectores en un área donde An gambiae s.s es resistente a piretroides y carbamatos: 1/ un estándar de larga duración mosquitero insecticida (LLIN), 2/ mosquiteros insecticidas de larga duración que incorporan el sinergista a PBO (Olyset Plus), 3/ formulación de larga duración del insecticida OP pirimiphos-methyl (Actellic CS) para fumigación residual en interiores utilizada junto con piretroide estándar LLIN o 4/ la formulación de aerosol residual interior (IRS) de larga duración utilizada junto con el MTILD que incorpora un sinergista de PBO.

2.2 Objetivos específicos

• Determinar si la malaria transmitida por mosquitos resistentes a los piretroides se puede controlar utilizando las últimas herramientas preventivas innovadoras, Olyset Plus, Actellic CS IRS y la combinación de ambos productos.
• Demostrar por medio de un ensayo aleatorizado comunitario en el noroeste de Tanzania la eficacia protectora de cada una de estas intervenciones en las medidas de resultados.
• Definir una estrategia de uso y establecer en qué situaciones es posible desplegar una sola de las intervenciones, ambas intervenciones, y cuándo cambiar de un tipo de intervención a otro.
• Determinar la rentabilidad de las intervenciones solas o en combinación para facilitar las decisiones sobre la asignación de recursos.
• Demostrar si las intervenciones combinadas pueden servir como una estrategia modelo de manejo de la resistencia a los insecticidas para retrasar la futura selección de resistencia.
• Proporcionar a las agencias internacionales de control de la malaria evidencia que les permita revisar o redefinir su estrategia de control de la malaria frente a la creciente resistencia y mantener el enfoque en la eliminación de la malaria.

2.4 Intervenciones que se probarán Olyset plus (Sumitomo Chemicals) es un MILD que contiene el piretroide permetrina y el sinergista butóxido de piperonilo PBO como ingredientes activos (AI). Los mosquiteros que combinan insecticida más PBO pueden controlar los mosquitos cuya resistencia se basa en el metabolismo oxidativo. Olyset net es un LLIN de larga data que contiene permetrina pero no un sinergista. Ambos LLIN están aprobados por WHOPES y registrados en Tanzania. En pruebas experimentales en cabañas en África Occidental, Olyset Plus mató el doble de mosquitos resistentes y redujo las tasas de picaduras en un tercio en comparación con Olyset. Tras la exposición a los dos tipos de LLIN durante 3 minutos, ninguno de los An. Los mosquitos gambiae recolectados de Muleba fueron eliminados por el Olyset convencional pero todos fueron eliminados por Olyset Plus. Esto indica que el tipo de resistencia que ocurre en Muleba puede ser sinergizado por el PBO en Olyset Plus. Este nuevo LLIN tiene el potencial de restablecer el control de la malaria transmitida por poblaciones de mosquitos resistentes.

La intervención propuesta por el IRS, Actellic CS (Syngenta), es una formulación en microcápsulas del insecticida organofosforado, pirimifós-metilo. Este producto ha sido objeto de una asociación público-privada de 3 años entre la empresa, LSHTM, la Fundación Bill y Melinda Gate (BMG) y el Innovative Vector Control Consortium (IVCC). La microencapsulación extiende en gran medida la vida residual del compuesto cuando se aplica a paredes y techos interiores. Ensayos paralelos en Benin contra mosquitos resistentes a los piretroides mataron a más del 80% de An. gambiae por hasta 10 meses, lo cual es un nivel de efectividad sin precedentes. Otros productos evaluados al mismo tiempo incluyeron bendiocarb, el carbamato utilizado en nuestro último ensayo aleatorio por grupos en Muleba, y lambdacyhalothrin, el piretroide utilizado por PMI para el IRS en Muleba durante los 5 años anteriores. Cada uno de estos fue muy inferior o de corta duración (de 1 a 2 meses), lo que convirtió al pirimifós-metilo CS en el mejor candidato para reemplazar el carbamato o el piretroide IRS.

LLIN e IRS combinados. En la práctica, el IRS no se aplicará solo, sino con un LLIN convencional o LLIN con sinergista de PBO. Un ejemplo del impacto potencial de una intervención combinada de LLIN convencional y P-metil CS se mostró en un ensayo de cabaña experimental en Burkina Faso [15]. En este país con resistencia moderada a los piretroides, el piretroide LLIN por sí solo mató aproximadamente al 50 % de los mosquitos y redujo las picaduras (alimentación de sangre) del 80 % al 24 %. El P-metil IRS solo mató al 100 % de los mosquitos, pero no antes de que el 40 % tuviera éxito en la alimentación con sangre. Fue la combinación de MTILD y pared rociada la que tuvo el mayor impacto, matando al 100 % de los mosquitos y previniendo las picaduras en un 93 %, lo que ilustra el beneficio potencial de la intervención combinada.

Combinado LLIN+sinergist e IRS. Se anticipa que esto proporcionará la mayor reducción en la transmisión de la malaria. Durante el segundo año de la intervención, el monitoreo del IRS continuará observando si el LLIN+sinergist puede sostener la reducción en la transmisión por sí solo una vez que la combinación haya bajado la transmisión.

2.5 Métodos 2.5.1 Área de estudio El ensayo se llevará a cabo en el distrito de Muleba (10, 70'S, 310, 60'E), en el borde occidental del lago Victoria, Tanzania. Muleba tiene una superficie de 3.550 km2. La precipitación anual oscila entre 850 mm y 1500 mm (estación meteorológica Igabiro 2006 a 2012).

El distrito ha estado sujeto a IRS general con piretroide lambdacyhalothrin (ICON 10CS, Syngenta, Basilea, Suiza) todos los años desde 2006 hasta 2011 bajo el programa PMI. La pulverización dirigida con bendiocarb (400 mg/m2 de Ficam 80 % polvo humectable, Bayer) se realizó en 2012 y 2013.

Como parte de la estrategia Nacional de Control de la Malaria, la cobertura de mosquiteros ha aumentado desde 2005 a través de campañas de distribución de mosquiteros dirigidas inicialmente a mujeres embarazadas y niños menores de cinco años en 2009 (63% de los hogares provistos de mosquiteros) y luego dirigidas a toda la población en 2011. Después del aumento de la propiedad de distribución de la campaña de cobertura universal al 91% y el uso de ITN/LLIN en todos los residentes había aumentado al 56%.

Una evaluación realizada por LSHTM en 2011-2012, apoyada por PMI, registró una prevalencia general de malaria del 23% (IC 95%: 17-29) en niños menores de 15 años. Según el estudio anterior, los mosquitos alcanzaron su punto máximo en abril-mayo y noviembre-diciembre durante las dos estaciones lluviosas.

El vector de la malaria Anopheles gambiae s.s. es predominante en la región de Muleba (80%) y muestra un alto nivel de resistencia a los insecticidas piretroides y al DDT (mortalidad no superior al 40%). con Después de dos rondas de IRS de bendiocarb en enero y mayo de 2012, la resistencia está emergiendo rápidamente. Las pruebas de resistencia de la OMS con bendiocarb mostraron que las tasas de supervivencia de los mosquitos aumentaron del 18 % en noviembre de 2011 al 23 % en mayo de 2012 y al 69 % en noviembre de 2012 (Protopopoff sin publicar). La variante kdr-oriental estaba presente en forma homocigota en el 97% de An.gambiae s.s. pero estuvo ausente en An.arabiensis.

2.5.2 Diseño del estudio: el ensayo se llevará a cabo durante 30 meses con 1 mes de preparación, 9 meses de referencia antes del inicio de la intervención y 20 meses del año de intervención. El IRS se aplicará al comienzo del período de intervención en febrero-marzo de 2015 antes de que el aumento de la densidad de mosquitos indique el inicio del largo período de transmisión. Los dos tipos de LLIN se distribuirán de acuerdo con la aleatorización por conglomerados en el mismo período de la primera ronda del IRS para garantizar que al menos el 80 % de los hogares tengan uno (o más) LLIN por cada dos personas.

El ensayo propuesto será un diseño factorial aleatorizado por conglomerados, simple ciego, de cuatro brazos que comparará

1. Alta cobertura (>80 % de acceso) de Olyset LLIN convencional
2. Alta cobertura (>80% de acceso) de Olyset Plus LLIN
3. Alta cobertura (>80 % de acceso) de Olyset LLIN convencional y alta cobertura de IRS (>80 % del hogar rociado) con pirimifós metil CS
4. Alta cobertura (>80 % de acceso) de Olyset Plus LLIN y alta cobertura de IRS (>80 % de los hogares rociados) con pirimiphos methyl CS Aleatorización de los 48 grupos de Muleba en cuatro brazos en un diseño factorial para probar las diferencias en el efecto entre Olyset LLIN y Olyset Plus LLIN y para probar el efecto adicional debido al IRS con metilo de pirimifós versus ningún IRS en un contexto de uso de LLIN.

El diseño factorial 2 x 2 es sólido porque permite la comparación de los 2 tipos de mosquiteros, de un tratamiento de RRI de larga duración frente a ningún RRI, y de las dos intervenciones juntas.

2.5.3 Estimaciones del tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se basa en los principios de ensayos aleatorizados por grupos [16] utilizando la prevalencia media de infección en cada brazo del estudio como resultado primario. Se supuso que la prevalencia de infección en el brazo de referencia tiene una media del 20 % con un coeficiente de variación entre grupos de 0,3, según encuestas recientes en el área de estudio, y que se requeriría un 80 % de potencia y un 5 % de significación. Por lo tanto, con 48 grupos (4 brazos de 12 grupos cada uno), el estudio podría detectar una prevalencia un 28 % más baja (índice de prevalencia de 0,78) entre los brazos de Olyset Plus en relación con los brazos estándar de LLIN de Olyset y entre los RRI con pirimifós metilo en relación con ninguno. IRS (24 conglomerados por brazo para cada una de las dos comparaciones), con una muestra de 80 niños por conglomerado. Del mismo modo, se podría detectar una prevalencia un 40 % menor (razón de prevalencia 0,6) entre un brazo individual y otro, por ejemplo, Olyset Plus + IRS frente a Olyset Plus (12 grupos cada uno).