Évaluation d'une nouvelle moustiquaire insecticide longue durée et d'un produit de pulvérisation résiduelle intérieure

JUSTIFICATION DE L'ETUDE Le district de Muleba est soumis chaque année depuis 5 ans à des IRS avec des pyréthrinoïdes (lambdacyhalothrine) dans le cadre du programme President Malaria Initiative (PMI). Le vecteur du paludisme Anopheles gambiae s.s. est prédominant dans la région de Muleba et montre un haut niveau de résistance aux insecticides pyréthroïdes [14]. Dans les tests de résistance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) avec le pyréthrinoïde utilisé pour l'IRS, An gambiae s.s. ont montré des niveaux de mortalité allant de 8% à 40%, indiquant une fréquence élevée de résistance dans tout le district. La mortalité à la perméthrine, le pyréthrinoïde utilisé dans les MILD distribuées lors de l'UCC (Olyset Net) n'était que de 22%. Des études entomologiques menées par les auteurs actuels ont montré que le mécanisme de résistance aux pyréthroïdes kdr est de près de 100 % chez le Muleba An.gambiae s.s. population et des niveaux élevés d'oxydases à fonction mixte et d'estérases non spécifiques sont impliqués dans la détoxification des pyréthrinoïdes. Le carbamate bendiocarbe a été sélectionné par PMI comme nouvel insecticide de choix pour la PID dans la région. Après deux cycles de PID au bendiocarbe en janvier et mai 2012, la résistance émerge rapidement. Les tests de résistance de l'OMS au bendiocarbe ont montré des taux de survie des moustiques passant de 18 % en novembre 2011 à 23 % en mai 2012 et à 69 % en novembre 2012 [14]. Le seul insecticide auquel An.gambiae montre une sensibilité totale (100% de mortalité) est l'organophosphate pyrimiphos méthyl, la nouvelle intervention IRS proposée.

Aucun essai de contrôle du paludisme avec Olyset Plus ou Actellic CS n'est actuellement proposé ailleurs. Olyset Plus semble parfaitement adapté - à en juger par le test biologique CDC avec la perméthrine et les tests biologiques synergistes PBO et OMS avec Olyset Plus - pour fournir une protection contre la résistance locale aux pyréthrinoïdes An gambiae. L'IRS avec Actellic CS semble parfaitement adapté pour fournir un contrôle de transmission à long terme. Un essai des deux interventions est essentiel pour rétablir la confiance dans la lutte antivectorielle. En soi, Olyset Plus peut être suffisant pour fournir une protection personnelle s'il est utilisé chaque nuit, mais il peut ne pas être suffisant pour assurer le contrôle de la transmission dans toute la communauté. Un PID efficace est probablement le moyen le plus efficace de réduire rapidement la transmission, mais les campagnes de PID ne peuvent pas être maintenues année après année en raison des dépenses, et cela n'est pas non plus souhaitable en raison du risque de résistance. La combinaison de LLIN et IRS peut être nécessaire pour réduire la transmission à de faibles niveaux, après quoi l'Olyset Plus devrait être suffisant pour maintenir la prévalence et la transmission à un faible niveau.

2 PLAN DE RECHERCHE 2.1 Objectif principal L'objectif principal de cette recherche est de déterminer l'efficacité relative de 4 interventions de lutte antivectorielle pour réduire la transmission du paludisme et contrôler les populations de vecteurs dans une zone où An gambiae s.s est résistant aux pyréthrinoïdes et aux carbamates : 1/ un standard de longue durée moustiquaire insecticide (LLIN), 2/ Moustiquaires insecticides longue durée qui incorporent le synergiste a PBO (Olyset Plus), 3/ Formulation longue durée de l'insecticide OP pirimiphos-methyl (Actellic CS) pour la pulvérisation résiduelle intérieure utilisée en conjonction avec la LLIN pyréthrinoïde standard ou 4/ la formulation de pulvérisation résiduelle intérieure de longue durée (IRS) utilisée en conjonction avec la MILD qui incorpore un synergiste PBO.

2.2 Objectifs spécifiques

• Déterminer si le paludisme transmis par des moustiques résistants aux pyréthrinoïdes peut être contrôlé à l'aide des derniers outils de prévention innovants, Olyset Plus, Actellic CS IRS et Combinaison des deux produits.
• Démontrer au moyen d'un essai randomisé communautaire dans le nord-ouest de la Tanzanie l'efficacité protectrice de chacune de ces interventions sur les mesures de résultats
• Définir une stratégie d'utilisation et établir dans quelles situations il est possible de déployer une seule des interventions, les deux interventions, et quand passer d'un type d'intervention à l'autre.
• Déterminer le rapport coût-efficacité des interventions seules ou en combinaison pour faciliter les décisions sur l'allocation des ressources.
• Démontrer si les interventions combinées peuvent servir de modèle de stratégie de gestion de la résistance aux insecticides pour retarder la sélection future de la résistance.
• Fournir aux agences internationales de lutte contre le paludisme des preuves leur permettant de réviser ou de redéfinir leur stratégie de lutte contre le paludisme face à une résistance croissante et de maintenir l'accent sur l'élimination du paludisme.

2.4 Interventions à tester Olyset plus (Sumitomo Chemicals) est une MILD contenant le pyréthroïde perméthrine et le synergiste butoxyde de pipéronyle PBO comme principes actifs (IA). Les moustiquaires combinant insecticide et PBO sont capables de contrôler les moustiques dont la résistance est basée sur le métabolisme oxydatif. La moustiquaire Olyset est une MILD établie de longue date qui contient de la perméthrine mais pas de synergiste. Les deux MILD sont approuvées par WHOPES et enregistrées en Tanzanie. Lors d'essais expérimentaux de huttes en Afrique de l'Ouest, Olyset Plus a tué deux fois plus de moustiques résistants et réduit les taux de piqûres d'un tiers par rapport à Olyset. Lors de l'exposition aux deux types de LLIN pendant 3 minutes, aucun des An. gambiae collectés à Muleba ont été tués par l'Olyset conventionnel mais tous ont été tués par l'Olyset Plus. Cela indique que le type de résistance qui se produit dans Muleba peut être synergisé par le PBO sur Olyset Plus. Cette nouvelle MILD a le potentiel de restaurer le contrôle du paludisme transmis par les populations de moustiques résistants.

L'intervention IRS proposée, Actellic CS (Syngenta), est une formulation de microcapsules de l'insecticide organophosphoré, le pirimiphos-méthyl. Ce produit a fait l'objet d'un partenariat public-privé de 3 ans entre la société, LSHTM, la Fondation Bill et Melinda Gate (BMG) et l'Innovative Vector Control Consortium (IVCC). La microencapsulation prolonge considérablement la durée de vie résiduelle du composé lorsqu'il est appliqué sur les murs et les plafonds intérieurs. Des essais parallèles au Bénin contre des moustiques résistants aux pyréthroïdes ont tué plus de 80% des An. gambiae jusqu'à 10 mois, ce qui représente un niveau d'efficacité sans précédent. D'autres produits testés en même temps comprenaient le bendiocarbe, le carbamate utilisé dans notre dernier essai randomisé en grappes à Muleba, et la lambdacyhalothrine, le pyréthrinoïde utilisé par PMI pour l'IRS à Muleba au cours des 5 années précédentes. Chacun d'entre eux était largement inférieur ou de courte durée (d'une durée de 1 à 2 mois), faisant du pirimiphos-méthyl CS le meilleur candidat pour remplacer le carbamate ou le pyréthroïde IRS.

LLIN et IRS combinés. En pratique l'IRS ne sera pas appliqué seul mais soit avec une MILDA conventionnelle soit avec une MILDA avec synergiste PBO. Un exemple de l'impact potentiel d'une intervention conventionnelle combinant MILD et P-méthyl CS a été montré dans un essai expérimental en hutte au Burkina Faso [15]. Dans ce pays à résistance modérée aux pyréthrinoïdes, la MILD pyréthoïde a tué à elle seule environ 50% des moustiques et réduit les piqûres (sanguines) de 80% à 24%. Le P-méthyl IRS a tué à lui seul 100% des moustiques mais pas avant que 40% aient réussi à se nourrir de sang. C'est la combinaison de la MILD et du mur pulvérisé qui a eu le plus grand impact, tuant 100 % des moustiques et prévenant les piqûres de 93 %, illustrant ainsi le bénéfice potentiel de l'intervention combinée.

Combinaison MILDA + synergiste et IRS. Cela devrait fournir la plus grande réduction de la transmission du paludisme. Pendant la deuxième année de l'intervention, le suivi de l'IRS continuera d'observer si la MILD + synergiste peut maintenir la réduction de la transmission par elle-même une fois que la transmission a été ramenée à un niveau bas par la combinaison.

2.5 Méthodes 2.5.1 Zone d'étude L'essai sera réalisé dans le district de Muleba (10, 70'S, 310, 60'E), sur la bordure ouest du lac Victoria, en Tanzanie. Muleba couvre une superficie de 3 550 km2. Les précipitations annuelles varient de 850 mm à 1500 mm (station météo Igabiro 2006 à 2012).

Le district a été soumis à une IRS globale avec du pyréthrinoïde lambdacyhalothrine (ICON 10CS, Syngenta, Bâle, Suisse) chaque année de 2006 à 2011 dans le cadre du programme PMI. Des pulvérisations ciblées de bendiocarbe (400 mg/m2 de Ficam 80% poudre mouillable, Bayer) ont été réalisées en 2012 & 2013.

Dans le cadre de la stratégie nationale de lutte contre le paludisme, la couverture en moustiquaires a augmenté depuis 2005 grâce à des campagnes de distribution de moustiquaires ciblant initialement les femmes enceintes et les enfants de moins de cinq ans en 2009 (63 % des ménages équipés de moustiquaires) puis ciblant l'ensemble de la population en 2011. Après la campagne de couverture universelle, la propriété de la distribution est passée à 91 % et l'utilisation des MII/MILD chez tous les résidents est passée à 56 %.

Une évaluation par LSHTM en 2011-2012, soutenue par PMI, a enregistré une prévalence globale du paludisme de 23 % (IC 95 % : 17-29) chez les enfants de moins de 15 ans. Sur la base de l'étude précédente, les moustiques ont culminé en avril-mai et en novembre-décembre pendant les deux saisons des pluies.

Le vecteur du paludisme Anopheles gambiae s.s. est prédominant dans la région de Muleba (80%) et présente une résistance élevée aux insecticides pyréthroïdes et au DDT (mortalité ne dépassant pas 40%). Après deux cycles de PID au bendiocarbe en janvier et mai 2012, la résistance émerge rapidement. Les tests de résistance de l'OMS au bendiocarbe ont montré des taux de survie des moustiques passant de 18 % en novembre 2011 à 23 % en mai 2012 et à 69 % en novembre 2012 (Protopopoff non publié). Le variant kdr-oriental était présent sous forme homozygote chez 97% des An.gambiae s.s. mais était absent dans An.arabiensis.

2.5.2 Conception de l'étude : L'essai sera mené sur 30 mois avec 1 mois de préparation, 9 mois de référence avant le début de l'intervention et 20 mois d'année d'intervention. L'IRS sera appliquée au début de la période d'intervention en février-mars 2015 avant l'augmentation de la densité des moustiques indiquant le début de la longue période de transmission. Les deux types de MILD seront distribués selon une randomisation par grappes à la même période du premier tour de PID pour s'assurer qu'au moins 80 % des ménages disposeront d'une (ou plusieurs) MILD pour deux personnes.

L'essai proposé sera un plan factoriel randomisé en grappes à quatre bras, en simple aveugle, comparant

1. Couverture élevée (> 80 % d'accès) des MILD Olyset conventionnelles
2. Couverture élevée (> 80 % d'accès) d'Olyset Plus LLIN
3. Couverture élevée (> 80 % d'accès) de la MILD Olyset conventionnelle et couverture élevée de la PID (> 80 % des ménages pulvérisés) avec du pirimiphos méthyl CS
4. Couverture élevée (> 80 % d'accès) d'Olyset Plus LLIN et couverture élevée d'IRS (> 80 % du ménage pulvérisé) avec du pirimiphos méthyl CS Randomisation des 48 grappes Muleba en quatre bras dans un plan factoriel pour tester les différences d'effet entre Olyset LLIN et Olyset Plus LLIN et pour tester d'autres effets dus à l'IRS avec du pirimiphos méthyl par rapport à l'absence d'IRS dans un contexte d'utilisation de LLIN.

Le plan factoriel 2 x 2 est fort car il permet la comparaison des 2 types de moustiquaires, d'un traitement IRS de longue durée versus pas d'IRS, et des deux interventions ensemble.

2.5.3 Estimations de la taille de l'échantillon La taille de l'échantillon est basée sur les principes des essais randomisés en grappes [16] utilisant la prévalence moyenne de l'infection dans chaque bras de l'étude comme résultat principal. Il a été supposé que la prévalence de l'infection dans le bras de référence a une moyenne de 20 % avec un coefficient de variation entre les grappes de 0,3, sur la base d'enquêtes récentes dans la zone d'étude, et qu'une puissance de 80 % et une signification de 5 % seraient nécessaires. Par conséquent, avec 48 clusters (4 bras de 12 clusters chacun), l'étude serait en mesure de détecter une prévalence inférieure de 28 % (rapport de prévalence de 0,78) entre l'Olyset Plus par rapport aux bras Olyset LLIN standard et entre l'IRS avec pirimiphos méthyl par rapport à l'absence IRS (24 grappes par bras pour chacune des deux comparaisons), avec un échantillon de 80 enfants par grappe. De même, une prévalence inférieure de 40 % (rapport de prévalence de 0,6) a pu être détectée entre n'importe quel bras individuel et un autre, par exemple Olyset Plus + IRS vs Olyset Plus (12 groupes chacun).