Evaluatie van een nieuw, langdurig insectendodend net en residuaal spuitproduct voor binnenshuis

RECHTVAARDIGING VAN DE ONDERZOEK Het district Muleba is gedurende 5 jaar elk jaar onderworpen aan IRS met pyrethroïde (lambdacyhalothrin) in het kader van het President Malaria Initiative (PMI)-programma. De malariavector Anopheles gambiae s.s. is overheersend in de Muleba-regio en vertoont een hoge mate van resistentie tegen pyrethroïde insecticiden [14]. In resistentietesten van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) met het pyrethroïde dat wordt gebruikt voor IRS, An gambiae s.s. toonden sterftecijfers variërend van 8% tot 40%, wat wijst op een hoge frequentie van resistentie in het hele district. Het sterftecijfer voor permethrine, het pyrethroïde dat werd gebruikt in de LLIN die werd verspreid tijdens de UCC (Olyset Net), bedroeg slechts 22%. Entomologische studies door de huidige auteurs toonden aan dat het pyrethroïde resistentiemechanisme kdr bijna 100% aanwezig is in de Muleba An.gambiae s.s. populatie en verhoogde niveaus van oxidasen met gemengde functies en niet-specifieke esterasen zijn betrokken bij de ontgifting van pyrethroïden. Het carbamaat bendiocarb werd door PMI geselecteerd als het nieuwe favoriete insecticide voor IRS in de regio. Na twee rondes van bendiocarb IRS in januari en mei 2012, is er snel resistentie ontstaan. WHO-resistentietesten met bendiocarb toonden aan dat de overlevingspercentages van muggen stegen van 18% in november 2011 tot 23% in mei 2012 en tot 69% in november 2012 [14]. Het enige insecticide waarvoor An.gambiae volledig vatbaar is (100% mortaliteit) is het organofosfaat pirimiphos methyl, de voorgestelde nieuwe IRS-interventie.

Er wordt momenteel elders geen onderzoek naar malariabestrijding met Olyset Plus of Actellic CS voorgesteld. Olyset Plus lijkt bij uitstek geschikt - getuige de CDC bioassay-test met permethrin en de synergist PBO en WHO conus bioassay-testen met Olyset Plus - om bescherming te bieden tegen de lokaal pyrethroïde-resistente An gambiae. IRS met Actellic CS lijkt bij uitstek geschikt om transmissieregeling op lange termijn te bieden. Een proef van beide interventies is essentieel om het vertrouwen in vectorbestrijding te herstellen. Op zichzelf kan Olyset Plus voldoende zijn om persoonlijke bescherming te bieden als het elke nacht wordt gebruikt, maar het is mogelijk niet voldoende om transmissiecontrole in de hele gemeenschap te bieden. Een effectieve IRS is waarschijnlijk de efficiëntere manier om transmissie snel te verminderen, maar IRS-campagnes kunnen niet jaar na jaar worden volgehouden vanwege de kosten, en dit is ook niet wenselijk vanwege het risico op weerstand. De combinatie van LLIN en IRS kan nodig zijn om de transmissie naar een laag niveau te brengen, waarna de Olyset Plus voldoende zou moeten zijn om de prevalentie en transmissie laag te houden.

2 ONDERZOEKSPLAN 2.1 Hoofddoel Het hoofddoel van dit onderzoek is het bepalen van de relatieve effectiviteit van 4 vectorbestrijdingsinterventies voor het verminderen van de overdracht van malaria en het beheersen van vectorpopulaties in een gebied waar An gambiae s.s pyrethroïde- en carbamaatresistent is: 1/ een standaard langdurige insectendodend net (LLIN), 2/ Langdurige insectendodende netten waarin de synergist a PBO is verwerkt (Olyset Plus), 3/ Langdurige formulering van het OP-insecticide pirimiphos-methyl (Actellic CS) voor het binnen spuiten van resten gebruikt in combinatie met standaard pyrethroïde LLIN of 4/ de langdurige indoor residuele spray (IRS)-formulering die wordt gebruikt in combinatie met de LLIN die een PBO-synergist bevat.

2.2 Specifieke doelstellingen

• Om te bepalen of malaria die wordt overgedragen door pyrethroïde-resistente muggen kan worden bestreden met behulp van de nieuwste innovatieve preventieve hulpmiddelen, Olyset Plus, Actellic CS IRS en een combinatie van beide producten.
• Aantonen door middel van een door de gemeenschap gerandomiseerde studie in NW-Tanzania de beschermende werkzaamheid van elk van deze interventies op de uitkomstmaten
• Een strategie definiëren voor het gebruik en vaststellen in welke situaties het mogelijk is om slechts één van de interventies in te zetten, beide interventies, en wanneer van het ene type interventie naar het andere kan worden overgeschakeld.
• Om de kosteneffectiviteit van de interventies alleen of in combinatie te bepalen om beslissingen over de toewijzing van middelen te vergemakkelijken.
• Aantonen of combinatie-interventies kunnen dienen als een modelstrategie voor het beheer van insecticideresistentie om de toekomstige selectie van resistentie uit te stellen.
• Om internationale malariabestrijdingsinstanties te voorzien van bewijs om hen in staat te stellen hun malariabestrijdingsstrategie te herzien of te herdefiniëren in het licht van de groeiende resistentie en om de focus op de eliminatie van malaria te behouden.

2.4 Interventies die getest moeten worden Olyset plus (Sumitomo Chemicals) is een LLIN dat het pyrethroïde permethrine en het synergistische piperonylbutoxide PBO als de actieve ingrediënten (AI) bevat. Netten die insecticide plus PBO combineren, zijn in staat muggen te bestrijden waarvan de weerstand is gebaseerd op oxidatief metabolisme. Olyset net is een lang gevestigde LLIN die permethrin bevat maar geen synergist. Beide LLIN's zijn goedgekeurd door WHOPES en geregistreerd in Tanzania. In experimentele proeven in hutten in West-Afrika doodde Olyset Plus tweemaal zoveel resistente muggen en verminderde het aantal bijten met een derde in vergelijking met Olyset. Bij blootstelling aan de twee soorten LLIN gedurende 3 minuten geen van de An. gambiae-muggen verzameld van Muleba werden gedood door de conventionele Olyset, maar ze werden allemaal gedood door Olyset Plus. Dit geeft aan dat het type weerstand dat voorkomt in Muleba kan worden gecombineerd door de PBO op Olyset Plus. Deze nieuwe LLIN heeft het potentieel om de controle over malaria die wordt overgedragen door resistente muggenpopulaties te herstellen.

De voorgestelde IRS-interventie, Actellic CS (Syngenta), is een formulering in microcapsules van het organofosfaatinsecticide, pirimiphos-methyl. Dit product is het onderwerp geweest van een 3 jaar durende publiek-private samenwerking tussen het bedrijf, LSHTM, de Bill and Melinda Gate (BMG) Foundation en het Innovative Vector Control Consortium (IVCC). Micro-inkapseling verlengt de resterende levensduur van de verbinding aanzienlijk wanneer deze wordt aangebracht op binnenmuren en plafonds. Parallelle proeven in Benin tegen pyrethroïde-resistente muggen doodden meer dan 80% van An. gambiae gedurende maximaal 10 maanden, wat een ongekend niveau van effectiviteit is. Andere producten die tegelijkertijd werden getest, waren onder meer bendiocarb, het carbamaat dat werd gebruikt in onze laatste clustergerandomiseerde studie in Muleba, en lambdacyhalothrin, het pyrethroïde dat de afgelopen 5 jaar door PMI werd gebruikt voor IRS in Muleba. Elk van deze was enorm inferieur of van korte duur (duurde 1-2 maanden), waardoor pirimiphos-methyl CS de beste kandidaat was om carbamaat of pyrethroïde IRS te vervangen.

Gecombineerde LLIN en IRS. In de praktijk zal de IRS niet alleen worden toegepast, maar ofwel met een conventionele LLIN of LLIN met PBO synergist. Een voorbeeld van de potentiële impact van een conventionele LLIN en P-methyl CS combinatie-interventie werd getoond in een experimentele hutproef in Burkina Faso [15]. In dit land met matige pyrethroïderesistentie doodde alleen al het pyrethoïde LLIN ongeveer 50% van de muggen en verminderde het bijten (bloedtoevoer) van 80% naar 24%. De P-methyl IRS alleen doodde 100% van de muggen, maar niet voordat 40% erin was geslaagd bloed te voeden. Het was de combinatie van LLIN en bespoten muur die de grootste impact had, waarbij 100% van de muggen werd gedood en bijten met 93% werd voorkomen, wat het potentiële voordeel van de combinatie-interventie illustreert.

Gecombineerde LLIN + synergist en IRS. Dit zal naar verwachting de grootste vermindering van de overdracht van malaria opleveren. Gedurende het tweede jaar van de interventie zal de IRS-monitoring blijven observeren of de LLIN+synergist de vermindering van de transmissie zelf kan volhouden zodra de transmissie laag is gebracht door de combinatie.

2.5 Methoden 2.5.1 Studiegebied De proef zal worden uitgevoerd in het district Muleba (10, 70'S, 310, 60'E), aan de westelijke grens van Lake Victoria, Tanzania. Muleba heeft een oppervlakte van 3.550 km2. De jaarlijkse neerslag varieert van 850 mm tot 1500 mm (Igabiro-weerstation 2006 tot 2012).

Het district is van 2006 tot 2011 elk jaar onderworpen aan algemene IRS met pyrethroïde lambdacyhalothrin (ICON 10CS, Syngenta, Basel, Zwitserland) onder het PMI-programma. In 2012 en 2013 is er gericht gespoten met bendiocarb (400 mg/m2 Ficam 80% bevochtigbaar poeder, Bayer).

Als onderdeel van de National Malaria Control-strategie is de nettodekking sinds 2005 toegenomen door middel van nettodistributiecampagnes die aanvankelijk gericht waren op zwangere vrouwen en kinderen onder de vijf jaar in 2009 (63% van de huishoudens voorzien van netten) en vervolgens gericht op de gehele bevolking in 2011. Na de universele dekkingscampagne nam het distributiebezit toe tot 91% en was het ITN / LLIN-gebruik bij alle inwoners gestegen tot 56%.

Een evaluatie door LSHTM in 2011-2012, ondersteund door PMI, registreerde een algemene prevalentie van malaria van 23% (95% BI: 17-29) bij kinderen onder de 15 jaar. Op basis van de vorige studie piekten muggen in april-mei en november-december tijdens de twee regenseizoenen.

De malariavector Anopheles gambiae s.s. is overheersend in de Muleba-regio (80%) en vertoont een hoge mate van resistentie tegen pyrethroïde insecticiden en DDT (mortaliteit niet hoger dan 40%). met Na twee rondes van bendiocarb IRS in januari en mei 2012, is er snel resistentie ontstaan. WGO-resistentietesten met bendiocarb toonden aan dat de overlevingspercentages van muggen stegen van 18% in november 2011 tot 23% in mei 2012 en tot 69% in november 2012 (Protopopoff niet gepubliceerd). De kdr-oostelijke variant was in homozygote vorm aanwezig in 97% van An.gambiae s.s. maar was afwezig in An.arabiensis.

2.5.2 Onderzoeksopzet: De proef zal gedurende 30 maanden worden uitgevoerd met 1 maand voorbereiding, 9 maanden basislijn vóór de start van de interventie en 20 maanden interventiejaar. IRS zal worden toegepast aan het begin van de interventieperiode in februari-maart 2015 voordat de toename van de muggendichtheid het begin van de lange transmissieperiode aangeeft. De twee soorten LLIN worden verdeeld volgens clusterrandomisatie in dezelfde periode van de eerste IRS-ronde om ervoor te zorgen dat ten minste 80% van de huishoudens één (of meer) LLIN zal hebben voor elke twee personen.

De voorgestelde proef zal een vierarmige, enkelblinde, clustergerandomiseerde factoriële designvergelijking zijn

1. Hoge dekking (>80% toegang) van conventionele Olyset LLIN
2. Hoge dekking (>80% toegang) van Olyset Plus LLIN
3. Hoge dekking (>80% toegang) van conventionele Olyset LLIN en hoge dekking IRS (>80% van het huishouden bespoten) met pirimiphos methyl CS
4. Hoge dekking (>80% toegang) van Olyset Plus LLIN en hoge dekking IRS (>80% van het huishouden besproeid) met pirimiphos methyl CS Randomisatie van de 48 Muleba-clusters in vier armen in een factorieel ontwerp om te testen op verschillen in effect tussen Olyset LLIN en Olyset Plus LLIN en om te testen op verder effect als gevolg van IRS met pirimiphos-methyl versus geen IRS tegen een achtergrond van LLIN-gebruik.

Het 2 x 2 factoriële ontwerp is sterk omdat het een vergelijking mogelijk maakt van de 2 soorten netten, van een langdurige IRS-behandeling versus geen IRS, en van de twee interventies samen.

2.5.3 Schattingen van de steekproefomvang De steekproefomvang is gebaseerd op de principes van gerandomiseerde clusteronderzoeken [16] waarbij de gemiddelde prevalentie van infectie in elke onderzoeksarm als primaire uitkomst wordt gebruikt. Aangenomen werd dat de prevalentie van infectie in de referentie-arm een ​​gemiddelde heeft van 20% met een variatiecoëfficiënt tussen clusters van 0,3, gebaseerd op recente enquêtes in het studiegebied, en dat 80% power en 5% significantie vereist zouden zijn. Daarom zou het onderzoek met 48 clusters (4 armen van elk 12 clusters) een 28% lagere prevalentie kunnen detecteren (prevalentieratio 0,78) tussen de Olyset Plus-armen ten opzichte van de standaard Olyset LLIN-armen en tussen IRS met pirimiphos-methyl in vergelijking met geen IRS (24 clusters per arm voor elk van de twee vergelijkingen), met een steekproef van 80 kinderen per cluster. Evenzo kon een 40% lagere prevalentie (prevalentieratio 0,6) worden gedetecteerd tussen een individuele arm en een andere, bijvoorbeeld Olyset Plus + IRS versus Olyset Plus (elk 12 clusters).